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Publié par Jean-Pierre FORESTIER

  L’essentiel

Deux « armes destructrices » sont utilisées par le système immunitaire fixe pour détruire les bactéries.
Or, non spécifiques, ces armes, l’
oxyde nitrique et les défensines, détruisent également des virus.
L’
activation des Récepteurs aux marqueurs bactériens/Récepteurs à l’amertume TAS2R) déclenche l’utilisation de ces armes.

Quelle est la part d’activité indirecte et non spécifique d’un antibiotique amer contre les virus
via l’activation de TAS2R ?
Quelle est sa part d’activité spécifique directe sur les bactéries (
in vitro) ?

ATTENTION Diversité : Attention ces propriétés antivirales indirectes ne sont pas universelles, elles ne concernent que les Brocoli-Miam   
L’érythromycine active le Récepteur à l’amertume TAS2R10  
L’érythromycine ne sera efficace, contre les virus, que si la personne qui reçoit l’érythromycine exprime le TAS2R10 (les Brocoli-Miam)

BIEN UTILISER un antibiotique amer contre des virus c’est s’assurer au préalable que les Récepteur à l’amertume sont bien exprimés chez le malade. Cette vérification pourrait être effectuée par des tests de goût. Gouter pour prédire.

Les tests à l’amertume pourront-ils (enfin !) ouvrir la voie d’une antibiothérapie personnalisée ?

Considérer les antibiotiques amers comme des activateurs de TAS2R permettrait-il aussi de mieux comprendre, et Prédire les effets secondaires ?   

 

Forteresse antibactérienne

Nous avons vu précédemment que notre Système immunitaire fixe a été « inventé » comme une « forteresse active » destinée à repousser des invasions bactériennes. (seulement dans les « tissus frontières », ailleurs, dans les autres cellules/organes les effets sont très différents).
       Les marqueurs bactériens se fixent sur des récepteurs spécifiques, les TAS2R

La fixation des marqueurs bactériens (ligands) sur les TAS2R provoque l’activation du Système immunitaire fixe
   À son tour, cette activation provoque la libération de deux « armes destructrices » des bactéries : l’oxyde nitrique et les défensines.

De leur côté, certains Végétaux ont « inventé » des mimes de marqueurs bactériens pour se protéger des prédateurs.
Leurré, le consommateur croit que ce végétal est infesté par des bactéries pathogènes, et le recrache.

Au niveau du goût, ces mimes sont interprétés comme des substances amères.
Les Récepteurs du système immunitaire fixe sont aussi les Récepteurs à l’amertume, les TAS2R, TAS pour Taste, R pour Receptor

Destruction des virus

L’activation de la Forteresse active est destinée à détruire les bactéries qui se sont signalées par leurs marqueurs.

Les deux « armes destructrices » mise en œuvre contre les envahisseurs bactériens, l’oxyde nitrique et les défensines, détruisent-elles aussi des microbes « qui se trouvent à proximité », y compris des virus ?

Antibiotique : « Qui empêche divers microbes de se développer ou qui les détruit. ».
Cette définition pourrait s’appliquer au Système immunitaire fixe, et le « 
divers » comprendre les virus

 

Destruction des virus par l’oxyde nitrique

In vitro, l’oxyde nitrique NO est une « super eau-oxygénée », un « biocide » détruisant les bactéries, les virus, les végétaux (ex : les mousses, algues, …), etc.

 

Kenneth Croen, de l’Université de Cincinnati (Ohio, USA) est le premier à avoir montré un effet antiviral in vivo de NO.

Le virus était l’herpes simplex type 1

Les cellules testées provenaient du larynx humain

La conclusion Kenneth Croen est claire :

 NO has an antiviral effect.

Très récemment (en mai 2020), une équipe internationale (Taiwan, San Francisco, Paris) a proposé d’utiliser l’oxyde nitrique dans le traitement ou la prévention (?) du Covid-19.
Could nitric oxide help to prevent or treat COVID-19?

Les auteurs proposent de faire inhaler du NO par les malades. (voir schéma ci-dessous)
Le résultat est une réduction de la charge virale  : 
Reduced Covid-19 viral load 

 

On reconnaît (flèches bleues) dans l’effet antimicrobien, dans l’augmentation du mouvement des cils et la broncho-dilatation, les conséquences de l’activation du Système immunitaire fixe de voies aériennes.

… par l’intermédiaire de la PKG du schéma
(PKG = 
cGMP-dependent protein kinase)

 

     

Et le camphre ?

En provoquant la libération d’oxyde nitrique par le Système immunitaire fixe/Récepteurs à l’amertume, l’inhalation du camphre pourrait produire, indirectement,
... non seulement la libération in situ d’oxyde nitrique, mais en plus la libération de "l'arme" des défensines.

... non seulement pendant la phase virale (activation des TAS2R des cellules des voies aériennes)

... pendant « l'orage cytokinique » de la phase sévère du Covid-19 (activation des TAS2R des macrophages)

Tandis que l’oxyde nitrique seul, proposé par l’équipe ci-dessus, n’est efficace que pendant la phase virale
et risque d’être néfaste dans la phase inflammatoire.
Voir
Inversion pro-anti-inflammatoire

Via le système immunitaire circulant

Si plusieurs autres auteurs ont observé l’effet in vivo de l’oxyde nitrique sur les virus, ils attribuent cet effet au macrophage (la cavalerie immunitaire) et non pas à l’effet direct et immédiat du Système immunitaire fixe (la forteresse active).
Voir par exemple : Nitric oxide and virus infection

Rappelons que comme messager, l’oxyde nitrique appelle la « cavalerie immunitaire » en « renfort » (voir annexe NO)

Restons-en à la conclusion de Kenneth Croen :  NO has an antiviral effect.

Des défensines destructrices de virus

L’arme « oxyde nitrique » détruit les virus.
Qu’en est-il des « flèches » de défensines


Les défensines sont des peptides amphiphiles comportant
- une importante zone hydrophobe
- des charges cationiques 

Ces propriétés leur permettent  de « percer » la membrane de (certaines) bactéries et/ou de désactiver (certaines de) leurs protéines

Voir l'article : Defensins in innate antiviral immunity

Mary Klotman et Theresa Chang, de la Division des maladies infectieuses de l’École de médecine du Mont Sinaï (New York),

... ont montré que les  défensines peuvent également

- perforer les membranes lipidiques cellulaires des virus (en haut sur la figure)

- dénaturer les glycoprotéines de l’enveloppe du virus (en bas)

 


L'une et/ou l'autre de ces actions (perforation ou dénaturation) suffisant à détruire le virus (ou, au moins, à le rendre non infectieux)


 

Antibiotiques amers

Antibiotique : « Qui empêche divers microbes de se développer ou qui les détruit. ».

La liste de Steven Munger

 « tout médicament au goût amer peut avoir des actions non intentionnelles [unintended actions = serendipity ?] dans le corps par stimulation des récepteurs du goût extra-oraux de type 2 [les TAS2R] »

Plusieurs antibiotiques  figurent parmi la liste des médicaments établie par Steven Munger, de l’université de Maryland (Baltimore, USA.) et ses collègues.
     La nature des TAS2R activé a été, pour la plupart, empruntée à Wolfgang Meyerhof et ses collègues du Département de génétique moléculaire (Nuthetal, Allemagne)
The Molecular Receptive Ranges of Human TAS2R Bitter Taste Receptors

Le Chloramphenicol active les TAS2R1, 8, 10, 39, 43, 46             

Le chloramphénicol est un antibiotique bactériostatique de la famille des phénicolés, isolé à partir d’un champignon : Streptomyces venezuelae

Le Dapsone active les TAS2R4, 10, 40

La dapsone (DDS) est un antibiotique de la famille des sulfones,

L’Ofloxacine active le TAS2R9

L'ofloxacine est un antibiotique de synthèse de la famille des fluoroquinolones, généralement efficace sur les bactéries Gram-négatives

L’Érythromycine active le TAS2R10.

L'Érythromycine, comme l’azithromycine, est un antibiotique antibactérien de la famille des macrolides (c'est-à-dire plus ou moins dérivés de la molécule ci-contre). Ils sont généralement inefficace sur les bactéries Gram-négatives (ex : Escherichia coli )

Outre l’amertume, il semble difficile de repérer un point commun entre tous ces antibiotiques.
Et même s'ils activent bien des TAS2R ce ne sont pas les mêmes ; le plus fréquemment activé est néanmoins le TASR10. Les questions restent nombreuses …
… néanmoins, déjà à ce stade de nos connaissances, nous devons nous poser la question :

Si un antibiotique amer active des Récepteurs à l’amertume (TAS2R)

- Quelle est sa part d’activité spécifique directe sur les bactéries (antibiotique in vitro) ?

et

- Quelle est sa part d’activité indirecte et non spécifique
via l’activation du système immunitaire fixe/ récepteur à l’amertume
générant des Radicaux libres  (NO) et des défensines
(antibiotique in vivo) ?

 

 

« le microbe n’est rien, le terrain est tout ». Louis Pasteur

 

Antibiotique amer = antiviral potentiel

Par exemple en activant le système immunitaire fixe/ récepteur à l’amertume - TAS2R10- l’érythromycine active le TAS2R10. Cette activation génère de l’oxyde nitrique (NO) et des défensines qui détruisent des virus « qui se trouvent là ».

 

Les antibiotiques amers sont-ils des antiviraux indirects ?

Antibiotiques, activateurs de TAS2R

La liste établie par Steven Munger n’est qu’un rapprochement qualitatif entre la nature de certains antibiotiques et la liste de molécules testées par Wolfgang Meyerhof et ses collègues du Département de génétique moléculaire (Nuthetal, Allemagne)

Prashen Chelikani et ses collègues de l’Université du Manitoba (Winnipeg, Canada) sont passés au stade quantitatif en étudiant le degré d’activation de quatre Récepteurs à l’amertume, TAS2R1, 4, 14 et 20 ;
par trois antibiotiques

- l’azithromycine (macrolide proche de l’érythromycine)

- la tobramycine (un aminoglycoside),

- la levofloxacine (une fluroquinolone, à rapprocher des quinolones comme substances amères pour soigner les Brocoli-Beurk).

Les courbes correspondent à des phénomènes classiques effet/dose

TAS2R20 est largement activé par la tobramycine et moindrement par la levofloxacine (une petite activation de TAS2R4 et 14 est également perceptible). TAS2R1 n’est pratiquement pas activé.

Remarque : TAS2R14 pourrait avoir la particularité d’être également activé par des défensines, créant une "auto-amplification" de la réponse

 

De par sa parenté par les macrolides avec l’érythromycine ; l’azithromycine était attendue comme activant TAS2R10 (non testé par les auteurs).
Elle active quand même un peu TAS2R4

 

Un antibiotique qui active le
Système immunitaire fixe/ Récepteurs à l’amertume (TAS2R) à une activité antiviral

via la libération de Radicaux libres  (NO) et de défensines
Il agit in vivo comme un anti-virus


La formule
« les antibiotiques n'ont aucun effet sur les virus »

Ne serait vraie que in vitro

Indirectement, in vivo, les antibiotiques amers seraient des antiviraux.   

Diversité

« les antibiotiques amers seraient des antiviraux »…
Mais, plus précisément :
les antibiotique SONT des antiviraux
à condition que l’individu pour lequel cet antibiotique est utilisé
… exprime les Récepteurs à l’amertume correspondants ! (Voir
(
polymorphisme)

Par exemple :

 

L’érythromycine active le Récepteur à l’amertume TAS2R10  

L’érythromycine ne sera efficace, contre les virus, que si la personne qui reçoit l’érythromycine exprime le TAS2R10

Or, certaines personnes, les Brocoli-Beurk, expriment préférentiellement le TAS2R38 et peu/pas le TAS2R10. L’érythromycine sera un mauvais antiviral pour les personnes qui ne supportent pas le goût du brocoli.

À l’inverse, les Schweppes-Miam, au contraire, pourraient bien exprimer le TAS2R10. L’érythromycine est-elle plus efficace sur eux, comme antivirus, que pour les Brocoli-Beurk ?

 

Quand aux fumeurs (actifs ou  anciens) quel TAS2R expriment-ils ? Pour eux, quel antibiotique amer est-il le plus efficace contre les virus ?

Prédiction

Plus généralement, à l’heure où la prescription des antibiotiques doit être optimisée, ne serait-il pas rationnel de personnaliser l’antibiotique en fonction de tests de goût ?
Voir Goûter pour prédire

Dans l'hypothèse d'une thérapie individualisée, Prashen Chelikani et ses collègues abordent la possibilité de test de goût permettant de prédire l’antibiotique qui sera le plus efficace pour un individu.
Ne pas en tenir compte est un
déni de diversité

Effet secondaires

Quand ils sont présents, il est remarquable que les Récepteurs à l’amertume/à des marqueurs microbiens soient, pour un même individu, identiques pour toutes ses cellules.

Considérer les antibiotiques amers comme des activateurs de TAS2R permettrait-il de mieux comprendre et PREDIRE certains effets secondaires ?

Par exemple, pour l’érythromycine :
     La « Réaction allergique cutanée » traduit-elle une activation des TAS2R des kératinocytes que la cellule de Langerhans ne parviendrait pas à gérer. Voir Chosmo epidermis 05. La fine diplomatie de la cellule de Langerhans
    Les « troubles du rythme cardiaque » sont-ils en relation avec un rôle [des TAS2R] dans la contractilité cardiaque et le tonus vasculaire global. » Voir Tissu cardiaque

 

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