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Publié par Jean-Pierre FORESTIER

L’essentiel :
L’ivermectine n’est certainement pas un médicament universel « dans le contexte de la maladie Covid-19 » (voir Conclusion).
Pourrait-elle être utile pour certains phénotypes comme les personnes très âgées ou les obèses ? (voir un médicament par phénotype)
L’intérêt porté à l’ivermectine ne repose-t-il pas
un biais ? Ce serait-ce pas l’immuno-modulation induite par le parasite de la gale qui éviterait la phase sévère (orage cytokinique), et limiterait ainsi les Covid à leurs effets "légers" ?

Cet article est une réponse aux questions qui m’ont été posées sur l’ivermectine. 

L'ivermectine est un médicament utilisé dans le traitement des parasitoses, comme la gale.
La gale, ou scabiose, est une maladie infectieuse de la peau causée par un parasite de type acarien, le sarcopte (Sarcoptes scabiei).

Ces interrogations viennent de prendre une résonnance particulière depuis qu’en France — « L’ANSM n’a pas accordé de recommandation temporaire d’utilisation à l’ivermectine dans le contexte de la maladie Covid-19 ».(Medscape du 2 avril 2021)

Cet avis s’appuie sur l’étude de Sanofi Pasteur diligentée en Colombie par López-Medina, López et al.

La conclusion de cette équipe est claire, « l’ivermectine dans le contexte de la maladie Covid-19 » est sans effet. Voir en annexe mes commentaires sur cette publication  

La France n’est pas seule, plusieurs autres avis similaires ont été émis précédemment dans d’autres pays.

Pas universel !

Les conclusions de López-Medina, López et al., dans « le contexte de la maladie Covid-19 », sont plus précisément :
 « Chez les adultes [37 ans d'âge moyen] atteints de COVID-19 léger, un traitement d'ivermectine pendant 5 jours, comparée à un placebo, n'a pas amélioré de manière significative le délai de résolution des symptômes. Les résultats ne soutiennent pas l'utilisation de l'ivermectine pour le traitement du COVID-19 léger »

Acceptons cependant que l’ivermectine ne soit pas un médicament universel dans « le contexte de la maladie Covid-19 ».

 

Cette absence d'universalité n'est-elle pas une évidence au regard de toutes les diverses formes que prend une infection par les SARS-CoV-2 et ses variants ?

Voir graphique ci-contre
Toux (cough),
fatigue,
migraines (headache)

 

Si les essais cliniques incluant l'ivermectine en cours ne tiennent pas compte des différents phénotypes, les résultats risquent fort d’être tous contradictoires, et de le rester.

 

Un biais ?

À l'origine de l'intérêt pour l'ivermectine est l'observation, dans une EPHAD, de Charlotte Bernigaud 
« Lors d’une épidémie de gale en EHPAD où les résidents ont reçu de l’ivermectine par voie orale, nous rapportons son impact sur la Covid-19 survenue en parallèle. » : 
« Parmi les résidents, 90,9 % (10/11) ont eu une COVID-19 minime, sans oxygène ou hospitalisation, aucun
mort.
 » ?

 

Voir l’article : La gale et la Covid-19 dans une EHPAD. L’énigme de l’ivermectine résolu ? consacré aux propriétés anti-Covid des anti-inflammatoires libérés par la parasite Sarcoptes scabiei)

Conclusion : Résolution de symptômes !

La réelle nouveauté de la publication de López-Medina, López et al. est de considérer une résolution de symptômes dans « le contexte de la maladie Covid-19 », et non pas seulement un effet virucide, anti-inflammatoire …

Rappel : C'est en partant d’une médecine symptomatique, observationnelle, (et non causale) que Xu Yang et ses collègues de l’Université Qingdao ont été les premiers à observer de bons résultats avec la chloroquine. Voir Amertume et Bronchodilatation 01. Pourquoi la chloroquine ?

La gale ne faisant pas partie des symptômes des Covid,

… pourquoi ne pas s’en tenir à la prescription des médicaments déjà positionnés pour des symptômes des Covid
(clofoctol, … pour les Brocoli-Beurk,
camphre, azithromycine (macrolides), dérivés de la quinine, … pour les Brocoli-Miam)

Virucide et/ou activateur du système immunitaire inné ?

Plusieurs mécanismes d’action, directs ou indirects, de l’ivermectine ont été proposés. 
Voir par exemple, en annexe, les tests cellulaires in vitro publiés par Kylie Wagstaff et des ses collègues.

… mais aucune étude, à ma connaissance, ne fait état d’une activation, ou non, du système immunitaire fixe à Récepteurs à l’amertume, notamment du TAS2R38 (voir annexe Amertume de l’ivermectine)

Un médicament par phénotype  

Je reprendrais facilement à mon compte l’avis de Ya’acov Nahmias (Hebrew University of Jerusalem)
« Nous devons être très prudents quant à l'utilisation de ce type de médicament [l’ivermectine] pour traiter une maladie virale dont la grande majorité du public va se remettre même sans ce traitement »,
… alors que plusieurs dizaines d’Effets indésirables possibles sont répertoriés par Doctissimo, essentiellement hépatiques ; certains, il est vrai, consécutifs à la présence dans l’organisme humain du parasite mort.

Quitte à ne pas soigner l’ensemble de la planète, serait-il possible de soigner un « sous-ensemble de personnes » ?

Ivermectine, est un médicament contre la gale, … il devrait donc être « repositionné » pour être utilisée dans « le contexte de la maladie Covid-19 ».
La balance bénéfice/risque serait-elle favorable 
pour certains phénotypes ?
par exemple :

- des personnes âgées de 90 ans, comme les résidents de l’EHPAD traités par l’ivermectine par Charlotte Bernigaud (voir l’annexe consacrée à ses observations)

- les patients qui présentent une ou l’autre des comorbidités aux Covid.
               notamment l’obésité, puisque cette comorbidité prédispose à la gale

- les patients qui sur-expriment le TAS2R38 (les Brocoli-Beurk) ? et qui sont à la fois prédisposées aux maladies rhino-pharyngées chroniques et aux formes sévères des Covid ?

Parallèlement à un repositionnement, l'autre question concerne la posologie ?
La dose d'ivermectine est habituellement calculée en fonction de la masse corporelle du patient (
200 µg/kg). Doit-elle être augmentée dans le contexte des Covid ? Doit-elle être diminuée chez les patients obèses ?

Le futur : une médecine, enfin, personnalisée !

Le médicament universel, et les études randomisées en double aveugle, vivent-ils leurs ultimes combats ? Même si elle a été brutalement écartée pour les Covid, la médecine personnalisée va-t-elle finir par s’imposer ?

C’est l’espoir que fait naître Pascal Witz et son livre La Tech va humaniser la santé.

Naturellement, j’y reviendrais.

_
Tests cellulaires in vitro

La déclaration à la presse, en avril 2020, de Kylie Wagstaff de l’Université Monash (Melbourne) avait soulevé beaucoup d’espoir : « in vitro … en une seule dose … tout le matériel génétique du virus est éliminer en 48 heures et peut donc arrêter la croissance du virus SARS-CoV-2 - en culture cellulaire (…). Nous devons déterminer maintenant si le dosage auquel nous pouvons l'utiliser chez l'Homme sera efficace ». (repris par Santelog).

 

 

Lactone macrocyclique, l’ivermectine est parfois qualifiée de « macrolide-like », par analogie de formule chimique avec les antibiotiques de la famille de l’érythromycine.

 

 

La lecture attentive de la publication rend plus circonspect.
La figure ci-dessous indique bien que, pour  cette simulation, trois doses ont été utilisées chaque jour et chacune de 600 µg/kg (trois fois les doses habituelles, alors que la posologie habituelle est d'une seule prise de 200 µg/kg)

Dans une étude précédente, en 2012, l‘équipe australienne avait déjà montré l’inhibition (in vitro) par l’Ivermectine sur la réplication du virus HIV-1 et celui de la dengue.
L’étude a été réalisée sur des cultures cellulaires (« human cervical adenocarcinoma »,
remarque : in vivo ce cancer est provoqué dans 90% des cas par un virus : le Papillomavirus humain).

De son côté, aux États-Unis la FDA avait approuvé l’utilisation de l’ivermectine comme inhibiteur de la réplication du SARS-CoV-2, in vitro,
(Le texte précise bien : « dans des boîtes de Petri »)

In vitro, en culture cellulaire ! certes ! mais : « le dosage auquel nous pouvons l'utiliser chez l'Homme sera efficace » n’est toujours pas établi. 

Sous le titre : “Ivermectin as a Broad-Spectrum Host-Directed Antiviral: The Real Deal?”  dans une récente revue, Kylie Wagstaff, avec David Jans, constate que « Des essais cliniques de phase III chez l'homme ont été achevés pour la dingue, et plus de 50 essais actuellement en cours dans le monde pour le SRAS-CoV-2. »
Si ces essais ne tiennent pas compte des différents phénotypes, nous pouvons nous attendre, de nouveau, à « plus de 50 essais » ... contradictoires !

D'un autre côté, comme l’indique de son côté Virginia Schmith et de son équipe de Nuventra Pharma Sciences (Durham, North Carolina, USA) : Le problème reste l’utilisation de « concentrations cliniquement pertinentes. » voir ce §.
Les concentrations ne seront-elles cliniquement pertinentes que lorsqu’il sera tenu compte que les concentrations doivent être différentes selon les phénotypes ? 

Amertume de l’ivermectine

Les activateurs des TAS2R du système immunitaire fixe sont des substances amères. Voir : Le système immunitaire fixe, les TAS2R

L’Ivermectine est-il amer ? Il suffirait de le goûter pour le savoir !
(Jadis, les paramètres organoleptiques faisaient partie des propriétés reportées pour toute matière médicale).

L’ivermectine semble tellement amère que son amertume pose des problèmes en médecine … vétérinaire.
Serait-ce, 
comme pour le paludisme, cette amertume de l’ivermectine qui décourage le sarcopte (Sarcoptes scabiei) de la gale ! 
 D'ailleurs, Carlos Chaccour et son équipe de l’université de Navarre (Espagne) ont montré que l’ivermectine réduit la transmission du paludisme/malaria.

Un goût métallique a été signalé, il pourrait correspondre à une activation du TAS2R7

 

TAS2R38 ?

Le grand intérêt clinique de l’ivermectine ne serait-il pas qu’elle active le TAS2R38 ? Pour soigner les Brocoli-Beurk ! le phénotype le plus prédisposé aux formes sévères des Covid.

À ma connaissance, aucun article n’a été publié sur l’activation du TA2R38 par l’ivermectine, ni l'activation d'aucun TAS2R.

L’ivermectine ne fait pas partie des nombreuses substances testée par Wolfgang Meyerhof et ses collègues du Département de génétique moléculaire (Nuthetal, Allemagne)

 

Relations entre les comorbidités, les Covid et des parasitoses

Dans une revue, publiée dans Frontiers, Anuradha Rajamanickam et une équipe internationale indiquent que : « Des données récentes issues d'études animales et humaines ont montré une association réciproque entre l'infection par les helminthes et les troubles métaboliques, le diabète de type 2, la résistance à l'insuline et l'obésité. »

En ce qui concerne plus spécifiquement l’obésité, une relation hautement significative entre les hautes IMC et la prédisposition à la présence de Demodex Folliculorum a été observée par une équipe de l’université Mustafa Kemal (Turquie)

On retrouve bien les mêmes prédispositions qu'aux formes sévères des Covid : obésité, diabète ….

Quelles conclusions est-il possible d'en tirer ? Si l'ivermectine est, au moins en partie, responsable d'une atténuation de effet de la Covid.
L’ivermectine agirait-elle sur une cause « supérieure » ? qui éliminerait à la fois les parasites et le SRAS-CoV-2 ? par exemple par activation d’un système immunitaire fixe ?

Concentrations cliniquement pertinentes.

En l’attente des « 50 essais actuellement en cours dans le monde pour le SRAS-CoV-2. » quelles sont les doses utilisées et étudiées ?

Doses usuelles

Selon Doctissimo :
Traitement de la gale sarcoptique humaine :
La posologie recommandée est de 200 µg d'ivermectine par kilogramme de poids corporel en prise unique par voie orale.

Doses élevées

« l’Innocuité, tolérabilité et pharmacocinétique de l'augmentation de doses élevées d'ivermectine chez des sujets adultes en bonne santé »
Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Escalating High Doses of Ivermectin in Healthy Adult Subjects
… a fait l’objet d’une publication en 2013, de Cynthia Guzzo (Merck Research Laboratories, Blue Bell and West Point, Pennsylvania, and Terlings Park, United Kingdom) et de son équipe international (totalement en "conflit d'intérêt" puisque Merck est fabricant de l'ivermectine - Stromectol) 

Les doses "élevées" étaient comprises entre 347 et 594 μg/kg (au lieu de 200 µg/kg)
« Cette étude a démontré que l'ivermectine est généralement bien tolérée à ces doses élevées … ».

À titre de comparaison, chez le chien « l'ivermectine administrée par voie orale, [est] à un dosage de 600 μg kg-1, … dans le traitement de la démodécie canine » (La démodécie est la gale folliculaire)

 

Remarque, l’article de Cynthia Guzzo pointe un effet secondaire (temporaire) : la mydriase. Pour en tenir compte, dans son étude en "double aveugle" Cynthia Guzzo a dû utiliser un placebo qui provoque également une mydriase (agrandissement de la pupille)
Faut-il demander au patient de porter des lunettes de soleil après avoir pris d’ivermectine ? surtout s’il doit conduire un véhicule !

(López-Medina ne signale pas ce problème de placebo)

Patients obèses

Et pour des patients obèses ? la dose d'ivermectine doit-elle correspondre strictement le nombre de kg ?
La question s’est posée à Guillaume Mellon (Service de santé de Fresnes, France) et son équipe, au sujet d'un patient ayant une IMC de 53.3 kg/m2 (158 kg pour 1,76 m) et atteint de la gale.
Ils ont finalement opté pour une quasi demi-dose de 114 μg/kg avec de bons résultats … pour la gale.
Leur conclusion est la suivante : « Une dose conventionnelle de 200 μg / kg chez les patients obèses [au moins celui qui a été traité] serait probablement sans conséquences néfastes importantes sur la sécurité. »

Rappel : Les concentrations ne seront-elles cliniquement pertinentes que lorsqu’il sera compte que les concentrations sont différentes selon les phénotypes ? 

 

Étude colombienne de Sanofi Pasteur

Rappel des conclusions de López-Medina, López et al. menée pour Sanofi-Pasteur*
 dans « le contexte de la maladie Covid-19 » ... 
« Chez les adultes [37 ans d'âge moyen] atteints de COVID-19 léger, un traitement d'ivermectine pendant 5 jours, comparée à un placebo, n'a pas amélioré de manière significative le délai de résolution des symptômes. Les résultats ne soutiennent pas l'utilisation de l'ivermectine pour le traitement du COVID-19 léger »
Qu’une publication s’intéresse aux « symptômes », à la « résolution de symptômes », c'est-à-dire qu’elle considère une médecine symptomatique et non causale, (antivirale) montre-il un revirement dans la stratégie de la lutte contre le Covid ? j’y reviendrais dans un prochain article. Voir déjà le § Paradoxe de Des variants du SARS-CoV-2 ! Des traitements non spécifiques ? mais personnalisés ?

... au moins sur la population recrutée. 
« 476 patients adultes [de 37 ans] présentant une maladie (tous avec un résultat positif d'un SRAS-CoV-2)
      et présentant des symptômes bénins, pendant 7 jours ou moins, inscrits entre le 15 juillet et le 30 novembre 2020 et suivis jusqu'au 21 décembre 2020.
(Ces symptômes bénins correspondent aux patients restant « à la maison ou hospitalisée mais ne recevant pas d'oxygène nasal à haut débit ou de ventilation mécanique (invasive ou non invasive). Les patients étaient exclus s'ils étaient asymptomatiques, avaient une pneumonie sévère »)

La dose utilisée est de 300 μg/kg corporel, par jour, pendant 5 jours (alors que la posologie usuelle est d'une seule dose de 200 μg/kg)

La période de « Sept jours » peut être considérée comme le début des Covid.

Aucune information n’est fournie par les auteurs concernant d’éventuels phénotypes, surpoids (quand le taux d’obésité en Colombie est de 21%)  ?

 

 * Pour se convaincre de l’origine de l’étude, il suffit de lire le
§ « Conflit d’intérêt » :

     Dr López-Medina reported receiving grants from Sanofi Pasteur, GlaxoSmithKline, and Janssen and personal fees from Sanofi Pasteur during the conduct of the study.
     Dr López reported receiving grants from Sanofi Pasteur, GlaxoSmithKline, and Janssen and personal fees from Sanofi Pasteur during the conduct of the study. 
…  

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