16 Mars 2021

Publié par Jean-Pierre FORESTIER

40 000 ! Frontières. 1° Récepteurs à l’amertume

Système immunitaire fixe, Forteresse active, mécanisme d'action
Camphre
Brocoli-Beurk et Brocoli-Miam
Clofoctol
Des Antibiotiques efficaces contre les virus

.....

Je vous remercie, vous les 22 881 lecteurs de mon site d’information Beauté, biologie et philosophie.

Dépasser 40 000 articles devait m’amener à faire un bilan.
Bilan oblige Classement.
Classer, c’est mettre les articles dans les cases.
Projet difficile, car Beauté, biologie et philosophie sont souvent mêlées, n’est ce pas ce qui fait la spécificité de mon site ?

Deux types de classements me sont apparus possibles :

1° les articles « frontières », c'est-à-dire ceux dans lesquels je propose de dépasser des frontières.
Je vais commencer, ci-dessous, par ce "classeur", et d'abord les frontières dépassées récemment à propos des Récepteurs à l'amertume (et des Covid), je poursuivrai par Notre mémoire revisitée.

2° les articles les plus lus et j’espère, appréciés. (il vous faudra attendre un peu pour que j'ouvre ce classeur)

Frontières

" Terra incognita, hic sunt leones” indiquait les anciens cartographes au delà des frontières des mondes connus.

En réalité, pour Christophe Colomb, pour Pedro Álvares Cabral comme pour Fernand de Magellan, cette terra incognita ne l’était pas totalement. Comme eux, pour m'aider à franchir la frontière, j’ai regroupé et d’assemblé un choix de diverses publications.

Pour utiliser une expression chère aux Étatsuniens, je n’ai fait que de me hisser sur les épaules de géants.
Beauté, biophysique et philosophie.
Même vieille, ma culture en biophysique n’aurait pas été suffisante pour pénétrer, tel un Rebelle, dans la Terra incognita, la philosophie m’y a guidé, et certainement aussi la Beauté (le sous-titre de mon site n’est-il pas cet énigmatique La femelle d’Homo sapiens est très belle).

Parfois, pour mieux définir/fixer un concept, comme les anciens explorateurs, il m’a fallu leur inventer des noms, comme par exemple « Forteresse active », « Système immunitaire fixe », « Brocoli-Beurk ».

Certes, ce ne sont que des spéculations ! mais je les assume.
Ceux qui s’aventurent dans la Terra incognita sont des Rebelles (Voir Note 2 de cet article.
« hic sunt leones”. Ces lions effrayants sont les obstacles à l'innovation.
Ces « lions » sont parfaitement connus, ce sont :
- l’ultra-conservatisme (conforté par l’évaluation des chercheurs à l'aulne du nombre de publications scientifiques),
- le manque abyssal de pluridisciplinarité,
- le refus du paradoxal, ou

- en biologie humaine : le refus de considérer les différences individuelles ( Voir note 1 de cet article); à commencer par la différence entre les hommes et les femmes) (Voir aussi Paradoxe !)

J’imagine (naïvement ?) que les nouveaux espaces conquis pourront ouvrir de nouvelles voies de recherche à des Conquérants. Voir Note 2 de cet article.

Frontières des Récepteurs à l’amertume

(actualité de la pandémie oblige !)

Système immunitaire fixe

Dépasser les frontières des travaux de Robert Lee & Noam Cohen (de la Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, USA) m’a permis d'associer des Récepteurs à l’amertume, les TAS2R à un « système immunitaire fixe » (et inné) agissant précocement et parallèlement au système immunitaire circulant (classique), …

Cet article est un des plus lus de Beauté, Biologie et Philosophie.

Voir aussi 4éme § de https://en.wikipedia.org/wiki/Taste_receptor#Bitter que j’ai commencé prudemment à rédiger

Forteresse active

Situé aux frontières de notre corps (dans la membrane des cellules des tissus épithéliaux), le système immunitaire fixe est une « forteresse ».
Cette défense n’est pas passive, comme le mucus ou les couches cornées, mais « Active ».
Quand ses Récepteurs à l’amertume (TAS2R) reconnaissent un « ennemi/envahisseur », la Forteresse active la production de deux armes destructrices : l’oxyde nitrique et des défensines. Non spécifiques, ces deux armes détruisent aussi bien les bactéries que les virus, y compris le SARS-Cov2

Mécanisme d’action _

Remarquant que l’(hydroxy)chloroquine est particulièrement amère. Cette amertume m’a permis, dès le 20 mars 2020, de proposer un mécanisme d’action de ce médicament contre la Covid, (ainsi que l'azithromycine - voir ci-dessous - et aussi le paracétamol)
Mimant un « envahisseur », la chloroquine se fixe sur certains Récepteurs à l’amertume (TAS2R3, TAS2R7, TAS2R10, TAS2R39)
Cette fixation active la Forteresse ; qui libère de l’oxyde nitrique, et des défensines ; qui, indirectement, détruisent des virus, y compris le SARS-Cov-2.

Cette thérapie anti viral/Covid ne peut être que précoce, c'est-à-dire qu'elle ne peut être utilisée uniquement que pendant la phase virale.

Si la Forteresse est détruite (phase inflammatoire), elle ne peut (évidemment) plus être active contre les virus, ni contre aucun microorganisme !

Camphre

Quant à utiliser une molécule très amère ? pourquoi ne pas faire appel au camphre ? volatil, il peut agir directement sur les voies aériennes, qui sont aussi les premières atteintes par LE virus.
Le camphre est reconnu par les TAS2R4, TAS2R10, TAS2R14, TAS2R47 de la Forteresse active.

Cet article est un des plus lus de Beauté, Biologie et Philosophie.

Brocoli-Beurk et Brocoli-Miam _

Comme le goût et les saveurs, les Récepteurs à l’amertume sont très diversement exprimés selon les individus.

Le camphre, comme la chloroquine, n’activent que certains TAS2R.
Les « Brocoli-Beurk » surexpriment le TAS2R38 et sont particulièrement sensibles à l’amertume du brocoli. Ils semblent également être les moins prédisposés aux formes sévères des Covid.

La prise en compte des phénotypes du goût ne permettrait-elle pas une personnalisation des thérapies ?

L'existence de différents Phénotypes est-elle à l’origine des résultats cliniques contradictoires pour les thérapies visant à SOIGNER les Covid ?

Clofoctol _

Le clofoctol est un activateur des TAS2R38 ( ainsi que de TAS2R4 et de TAS2R16).

Dès avril 2020, j’ai proposé le clofoctol pour une thérapie précoce anti Covid destinée aux Brocoli-Beurk.
Quelques moins plus tard, après un screening, l’Institut Pasteur de Lille proposait le même clofoctol,

Voir aussi Clofoctol dans en.wikipedia

Cet article est un des plus lus de Beauté, Biologie et Philosophie.

Des Antibiotiques efficaces contre les virus

Un antibiotique amer comme l’azithromycine peut être reconnu par le Récepteur à l’amertume TAS2R10, déclencher la réaction du Système immunitaire fixe, activer la Forteresse et la production d’oxyde nitrique et de défensines, destructeurs de virus.

Donc, Oui, un antibiotique peut être un antiviral,
1° MAIS son effet est indirect
2° MAIS son effet est limité. Il ne peut être un antiviral
- que pendant une phase virale (évidemment, voir § Mécanisme d'action !)
- ET que si l’individu exprime suffisamment les TAS2R10, ce qui n’est pas le cas des Brocoli-Beurk. mais seulement des Brocoli-Miam

Amertumes. Fumeur ou non fumeur ?

Selon une tendance observée dans plusieurs études, les fumeurs (actifs ou anciens) sont moins sensibles au coronavirus SARS-CoV-2

Suivant un modèle causal situé en amont, supporter l’amertume de la fumée (par exemple du tabac) serait à la fois
- un indice d’une expression « normale » des Récepteurs à l’amertume (le TAS2R38 ?)
- et un faible « taux de pénétration du virus »

La nicotine ne serait pas protectrice.
Être fumeur, ou ancien fumeur, serait juste un indice prédictif d'une moindre prédisposition au Covid-19 ! … un indice, parmi plusieurs autres, dans la diversité des prédictions ?
Attention ! Cet indice n'est valable seulement pendant la « phase virale ». Mais aucune « protection » n’a été observée pendant la « phase inflammatoire ».

La gale et la Covid-19 dans une EHPAD. L’énigme de l’ivermectine résolu ?

Plus que l’ivermectine, ne serait-ce pas davantage la gale (Sarcoptes scabiei) qui protégerait contre les formes sévères du Covid-19 ?

Comment ? Par les sécrétions anti-inflammatoires de cet acarien.

Conclusions

Qu’ont apporté mes dépassements des « frontières » ?

Les Forteresses actives du Système immunitaire fixe (et inné) sont la première ligne de défense immunitaire et s’ajoutent au système immunitaire circulant « classique »
(mais les deux systèmes ne sont pas entièrement indépendants, voir Lymphocytes sentinelles)

Comme moi, quelques (rares) auteurs ce sont intéressé à ce Système de défense activé par la fixation de molécules amères (naturelles, de synthèses, ou métalliques) sur des Récepteurs à l’amertume, les TAS2R.

Chez aucun de ces auteurs, je n’ai lu le principal : le polymorphisme des Récepteurs à l’amertume.
Oublieraient-ils que les goûts, et les appréciations de l’amertume, sont extrêmement variables d’un individu à l’autre ("de gustibus et coloribus non disputandum")

Sans doute plus que toute autre thérapie, celle qui s’appuierait sur l’activation de Récepteurs à l’amertume doit être personnalisée en fonction du phénotype : Brocoli-Beurk, fumeurs, etc.

(Bis) L'existence de différents Phénotypes est-elle à l’origine des résultats cliniques contradictoires pour les thérapies visant à SOIGNER les Covid ?
Une autre cause de ces contradictions est l’inversion inflammatoire entre la phase virale et la phase d’orage cytokinique (voir ci-dessus : la Forteresse détruite)

La liste de Steven Munger

Dès 2012, Steven Munger et son équipe (University of Maryland School of Medicine, Baltimore, Maryland, USA) ont épinglé des « vieux » médicaments en fonction des TAS2R qu’ils activent.

Selon Steven Munger « L'observation selon laquelle l'expression de TAS2R n'est pas limitée au système gustatif ... pourrait expliquer … les actions hors cible de nombreux médicaments [les effets secondaires] et pourrait révéler de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles [repositionnement d'anciens médicaments]. »

Cette liste (voir tableau ci-dessous) apparaît immédiatement comme parfaitement hétéroclite :

Un analgésique (Acetaminophen), un laxatif (Aloin), à un antipsychotique (Haloperidol) … à deux antipaludéens (Chloroquine, Quinine), deux antitussifs (Dextromethorphan, Noscapine), plusieurs antibiotiques (chloramphénicol, érythromycine),
Les TAS2R sont tout aussi variés, TAS2R10 est activé par un immunosuppresseur, un antitussif, un antipsychotique, un antipaludéen ...

La nature des TAS2R activés a été, pour la plupart, reprise de la publication de Wolfgang Meyerhof et ses collègues du Département de génétique moléculaire (Nuthetal, Allemagne)
The Molecular Receptive Ranges of Human TAS2R Bitter Taste Receptors

Effets secondaires

Steven Munger note avec pertinence que la connaissance des effets secondaires des médicaments pourrait être mieux compris, voire anticipé, d’après leur activation de Récepteurs à l’amertume. Voir Différentes réponses à l’activation des TAS2R.

Pharmacopée traditionnelle chinoise

Steven Munger semble n’avoir été vraiment suivi que par Linhong Deng et son équipe de l’université de Changzhou, en publiant en juillet 2019 dans Frontiers in physiology, un inventaire très bien détaillé des TAS2R activés par des médicaments utilisés dans la pharmacopée traditionnelle chinoise
L’objectif final de ce travail était d’identifier « des agents médicamenteux pour les thérapies de relaxation musculaire »

Rappel : C'est pour traiter la pneumonie causée par la COVID-19, que dès le 19 février 2020, les premiers, Xu Yang et ses collègues de l’Université Qingdao, ont proposé l’utilisation de la chloroquine.
Il semble qu’ils aient porté leur choix sur la chloroquine car la quinine est utilisée dans la Pharmacopée traditionnelle chinoise pour le traitement des maladies respiratoires (Voir : Amertume et Bronchodilatation 01. Pourquoi la chloroquine ?)

Important : Xu Yang n’a pas cherché un antiviral, mais un traitement symptomatique.

Moins seul !

Dans un article du 13 avril 2020, Xiangqi Li et ses collègues du Département d’Endocrinologie, de l’hôpital Gongli de l’université de Shanghai (Chine) ont proposé également l’utilisation d’anciens médicaments amers activateurs de TAS2R pour lutter contre les effets du Covid-19.

Considérant plusieurs maladies infectieuses, les auteurs suggèrent que « TAS2R10 pourrait être un déclencheur clé de la réponse de l'hôte à une grande variété de maladies infectieuses… causées par des bactéries, des virus et des parasites ».

Plusieurs de ces anciens médicaments ne sont pas inconnus :.« Nous avons identifié de nombreux médicaments bon marché, disponibles et sûrs, tels que le diphénidol, la quinine, la chloroquine, l'artémisinine, la chlorphéniramine, la yohimbine et le dextrométhorphane, qui peuvent cibler les symptômes les plus courants causés par le Covid-19." (La chlorphéniramine et la yohimbine sont à la fois activateurs de TASR10 et TAS2R38, et mériteraient d'être plus amplement étudiées, parallèlement au clofoctol.)

Je me suis senti moins seul à la lecture de cet article mais, en ne ciblant que le TAS2R10, Xiangqi Li semble oublier le polymorphisme des Récepteurs à l'amertume et que le TAS2R38 est surexprimé par la population la plus sensible aux formes sévères des Covid

(Remarque, l’objectif de Xiangqi Li est bien de cibler les symptômes et pas la recherche de virucides, la démarche est la même que celle suivie par Xu Yang et ses collègues de l’Université Qingdao, puis par Didier Raoult, qui les avait conduit à utiliser la chloroquine contre le Covid-19)

Note 1

« l’autre » est un des principaux problèmes posés par la philosophie moderne. Pour citer Levinas : « Autrui en tant qu’autrui, n’est pas seulement mon alter-ego. Il est ce que je ne suis pas »
Commentant « l'homme est par nature un animal politique » d’Aristote, pour Hannah Arendt, la diversité des paroles politiques est ce qui nous fait échappé à l'oppression des choses,

Portrait d'Emmanuel Levinas par la dessinatrice Mathilde Tollec alias Fogma (@fogma sur instagram)

Note 2 : Régnants, Rebelles et Conquérants

Les Régnants appuient leur pouvoir sur des rites et des règles (voir Hobbes, Confucius, …)
Certains Rebelles à ces règles deviennent des Conquérants d’un espace, géographique, politique, spirituel, culturel, …
Paradoxe : Une conquête ne peut devenir pérenne que si des Régnants se l’approprient (interpréter Heidegger, ou son exportateur dans les universités américaines : Derrida)

Les nouveaux espaces conquis pourront-ils ouvrir de nouvelles voies de recherche à des Conquérants ?
Ce sera difficile, car ces nouvelles terres sont, surtout, celles de la diversité des individus, or la soumission à la conformité est la loi sur laquelle s’appuient les Régnants.

Accepter la diversité serait une potion amère !
Le culte de l’étude randomisée en double aveugle est une expression de cette soumission (non dénuée de mercantilisme) à la conformité, alors que cette étude n’a de sens, scientifique et éthique, que dans certains cas, très précis et très limités.
Dans son cabinet, le médecin n’a pas en face de lui une « étude randomisée en double aveugle » mais un patient avec toutes ses spécificités. Le patient suivant est différent, avec ses propres spécificités.

L’art de la médecine est observationnel. Son partage entre scientifiques est porté par les la publication de "cas cliniques"

Ces études, observationnelles, compilées par des systèmes experts (que certains appellent aujourd’hui « intelligence artificielle ») devraient pouvoir aider chaque médecin à personnaliser les traitements de chaque patient.

Étude randomisée versus étude observationnelle

Voir l’article pédagogique de Jean-François Michel : Qu’est-ce que la vérité scientifique ?

Extrait : "L'étude randomisée n'est pas toujours possible lorsque la pathologie étudiée est rare ou pour des raisons éthiques. Il n'est pas envisageable par exemple d'exposer délibérément des groupes de personnes à l'amiante pour juger de ses effets sur la santé. Les études randomisées sont surtout très coûteuses et difficiles à conduire à grande échelle ; c'est pourquoi elles restent assez rares dans la littérature scientifique médicale. La plupart sont des études observationnelles (qui ne modifient pas la pratique courante de participants), dont les liens de causalité peuvent souffrir de biais statistiques, comme les modes de vie des sujets, les maladies concomitantes ou la subjectivité des individus."