29 Janvier 2021

Publié par Jean-Pierre FORESTIER

Des variants du SARS-CoV-2 ! Des traitements non spécifiques ? mais personnalisés ?

Et si les médecins soignaient les malades des Covid-19, quelque soit le variant, par une activation non spécifique, celle du système immunitaire fixe ?

Oui, « Laissons les médecins prescrire. »

Et si les médecins soignaient les malades dans leur diversité, avec des substances adaptées à cette diversité ? _
Et si les médecins utilisaient des thérapies personnalisées ?

L’azithromycine (macrolide) conviendrait-il plus particulièrement au phénotype qui exprime le Récepteur à l’amertume TAS2R10 ?
Le clofoctol serait-il adapté au phénotype qui surexprime le TAS2R38 ?
En activant les TAS2R10 et le TAS2R38 (ainsi que TAS2R4 et TAS2R16) l’association de l’azithromycine et du clofoctol couvrirait-elle une majorité de phénotypes ?

La stratégie de la vaccination est de stimuler sélectivement le système immunitaire circulant vis-à-vis de certains pathogènes.

Pourquoi ne pas utiliser des substances qui stimule un autre système immunitaire, beaucoup moins sélectif ? Le système immunitaire fixe ?

La différence entre les Phénotypes est-elle à l’Origine des résultats cliniques contradictoires ?

Un remède universel contre les Covid est-elle une chimère ?

Jean-Pierre FORESTIER, biophysicien en résidence à Biarritz

Système immunitaire fixe

Il a été montré, il y a une dizaine d’année, qu’un système immunitaire fixe, et inné, agit parallèlement au système immunitaire circulant
(parallèle, mais pas totalement indépendamment, comme toujours en biologie ! ... les lymphocytes sentinelles jouent-ils un rôle dans les guérisons spontanées et les porteurs sains)

« Forteresse active » défendant une frontière, le système immunitaire agit avant l’arrivée (éventuelle) de la « cavalerie » du système immunitaire circulant « classique » (celui stimulé par la vaccination).

Bien que découvert récemment, en termes d’évolution, le système immunitaire fixe est très antérieur au système immunitaire circulant.

Destructeur et non spécifique

Le mode d’action du système immunitaire fixe est beaucoup moins spécifique que le circulant.

Activé, il libère deux puissants destructeurs :
l’oxyde nitrique (NO, une super "eau-oxygénée", une espèce oxygénée super-réactive un ROS) et
des défensines (des peptides cationiques).
Voir : Le système immunitaire fixe, les TAS2R

Figure empruntée à Lee et Cohen

Produit de l’évolution destiné à détruire des bactéries pathogènes, l’activation du système immunitaire fixe permet de détruire également les virus. et leurs variants.

"Les variants répondent aux traitements ambulatoires précoces". l’oxyde nitrique (un ROS) et les défensines sont des destructeurs non spécifiques.
Des "armes de destruction massive"

OUI Précoce ! ensuite, comme messager, il devient pro-inflammatoire. ?

Où est placé le système immunitaire fixe ?

Le système immunitaire fixe est présent à la surface des cellules des tissus épithéliaux, par exemple, celles des voies aériennes supérieures, celles qui sont en premières lignes lors d’une « attaque » par le SARS-CoV-2

La « Forteresse active » est la première « à repousser l’ennemi ».
Plus elle est activée tôt, plus la défense sera efficace.

Non seulement il détruit, mais dans les cellules nasales ciliées, l’activation du système immunitaire fixe s’accompagne de :

1° un mouvement coordonné des cils,

“Increased ciliary beating” (sur la figure ci-contre) ...

Figures empruntées à Lee et Cohen

... permettant l'évacuation comme sur un « tapis roulant », les débris jusqu’à l’entrée de l’œsophage (Clearance sur la figure ci-contre)

2° une broncho-dilatation, qui en augmentant la ventilation des bronches permet une évacuation par les voies aériennes

Comment activer le système immunitaire fixe ?

À l’origine, le système immunitaire fixe a été "inventé" par la Nature pour être activé par des débris bactériens.

Ces débris sont variés, environ 25 récepteurs sont connus.

Récepteurs à l’amertume

Fruit d’une autre évolution, cette fois, l'évolution des végétaux, le système immunitaire fixe réagit à la même activation que celles des récepteurs de l’amertume, les TAS2R

Phénotypes

Une autre des (nombreuses, voir § mêmes cause, mais pas mêmes effets) particularités du système immunitaire fixe est sa grande diversité.

Plus exactement, les récepteurs à l’amertume (TAS2R) ne sont pas exprimés de la même façon selon les individus.
Il est trivial de dire que chacun d'entre-nous est plus ou moins sensible à telle ou telle amertume.
Le nier est un déni de la diversité humaine

« Nous ne sommes peut-être pas tous égaux devant le SARS-CoV-2, mais en identifiant le pourquoi de ces inégalités, on pourra tenter de les atténuer. » Loïc Mangin

L’appartenance à un phénotype est seulement une tendance qui ne saurait pas s’appliquer à un individu en particulier, c’est au médecin qu’il appartient de juger, et d’agir.

Sur-expression du TAS2R38, les Brocoli-Beurk

En simplifiant ("simplifier, c'est fausser"), les deux principaux phénotypes des Récepteurs à l’amertume sont ceux qui sur-expriment le TAS2R38 et ceux qui ne les sur-expriment pas :

- les phénotypes qui surexpriment le TAS2R38 sont peu sensibles aux substances qui activent les autres TAS2R.
Ils sont prédisposés à une fragilité rhinopharyngée, à l’obésité et/ou … aux formes sévères de la Covid-19.

En terme d’amertume ressentie, les personnes qui surexpriment le TAS2R38 appartiennent au phénotype qui jugent particulièrement amer le phénylthiocarbamide, principe amer du Brocoli (je les ai dénommés les Brocoli-Beurk - attention, ce n’est pas en ce forçant à manger des brocolis qu’on évite les formes sévères des Covid ! mais de ne pas supporter l’amertume du brocoli, montre qu’on est un Brocoli-Beurk et qu’on est prédisposé aux formes sévères des Covid, et seulement prédisposé. C’est seulement un des paramètres dont le médecin traitant doit tenir compte)

- les autres phénotypes, sensibles aux autres activateurs/agonistes, notamment TAS2R4, TAS2R10, …. les Brocoli-Miam jugent agréable le le phénylthiocarbamide, d’autres individus le juge insipide.

Quelques autres phénotypes gustatifs

- Les fumeurs, actifs ou anciens. S’ils fument, c’est que les fumeurs supportent (ou ont supporté) la fumée – par exemple, celle du tabac. Le fumeur exprime le TAS2R38, mais ne le sur-exprime pas. Voir à ce propos : l’hormèse : le goût agréable des petites doses de substances amères.

Mais, évidemment, se mettre à fumer ne va pas protéger du SARS-Cov-21. Par contre le fait de supporter la fumée (par exemple, celle du tabac) indique que le fumeur appartient à un phénotype de « moindre taux de pénétration du SARS-Cov-2 ».
Par ailleurs, le TAS2R10 du « fumeur », pourrait être activable, par exemple par l’azithromycine, mais uniquement dans un traitement précoce, pendant la « phase virale ».
Aucune « protection » n’a été observée pendant la « phase inflammatoire ».

- De prendre plaisir à boire du Schweppes, c’est en apprécier l'amertume (à faible dose, voir également Hormesis). Ce serait une indice que la langue et les poumons expriment les « bons » récepteurs, TAS2R10, etc., ceux qui activables par la quinine, l’hydroxychloroquine, … l'azithromycine, ...

Quelques autres phénotypes non gustatifs

Des phénotypes non gustatifs peuvent se révéler importants, par exemple :

- le groupe sanguin, (le groupe O semble moins sensible au SARS-Cov-2)

- les porteurs du parasite de la toxoplasmose, Toxoplasma gondii, semblent moins prédisposés aux Covid. Voir Chat et Covid

- la gale (Sarcoptes scabiei) qui protégerait contre les formes sévères du Covid-19 ? Voir : Voir l’article : La gale et la Covid-19 dans une EHPAD. L’énigme de l’ivermectine résolu ?

Rappel : L’appartenance à un phénotype est seulement une tendance qui
- vis-à-vis des Covid, peut être limitée à la phase virale, (voir § fumeurs ci-dessus et toxoplasmose ?), ou à la phase inflammatoire (gale)
- ne saurait s’appliquer à un individu en particulier, c’est au médecin qu’il appartient de juger, et d’agir.

Soigner, y compris les variants !

« Comme tous les virus, le SARS-CoV-2 subit des mutations au cours de la réplication de son matériel génétique (ici, ARN). Sont-elles susceptibles d’augmenter sa transmission, sa virulence ou sa capacité à contourner l’immunité induite par les vaccins ? »
Bonnes questions, posées par Serge Cannasse dans Medscape le 18 janvier 2021 sous le titre « COVID-19 : les mutations virales, une affaire complexe ».

N’aurait-il pas fallu ajouter : les malades seront-ils plus ou moins faciles à soigner ?

Les TAS2R peuvent être activés par différentes substances amères.
Mais encore faut-il être décidé à soigner les malades des Covid, ou plus exactement laisser les médecins soigner les malades, tous les malades, individuellement, dans toute leur diversité.

La liste de Steven Munger

« tout médicament au goût amer peut avoir des actions non intentionnelles [unintended actions = serendipity ?] dans le corps par stimulation des récepteurs du goût extra-oraux de type 2 [les TAS2R] »
La nature des TAS2R activés a été, pour la plupart, empruntée à Wolfgang Meyerhof et ses collègues du Département de génétique moléculaire (Nuthetal, Allemagne) The Molecular Receptive Ranges of Human TAS2R Bitter Taste Receptors

Substances qui activent le Système immunitaire fixe à Récepteurs à l’amertume

En tenant compte des deux « simples » phénotypes précédents les activateurs/agonistes des TAS2R sont, par exemple :

Parmi les substances qui activent le TAS2R38 (ceux que surexpriment les Brocoli-Beurk):
- le clofoctol,
- la chlorphénamine
- l’ivermectine ? (médicament contre la gale, il devrait donc être « repositionné »). Considéré parfois comme macrolide-like ; mais à ma connaissance, à ce jour, aucun test n’a montré que l’ivermectine active le récepteur à l’amertume TAS2R38, seules des observations indirectes le laisseraient supposer, comme la prévalence de la gale chez les obèses.
- yohimbine ?

Parmi les autres activateurs de Récepteurs à l’amertume (ceux des Brocoli-Miam, TAS2R10, etc.), par exemple :
- le camphre et ravintsara,
- la quinine (et ses dérivés),
- la colchicine,
- la chlorpromazine,
- le paracétamol (faiblement),
- les macrolides

Prescrire en restant dans le protocole ?

Si le patient présente des troubles rhinopharyngés ou des pneumopathies atypiques, n’est-il pas est légitime pour un médecin de prescrire des médicaments destinés aux troubles rhinopharyngés ou des pneumopathies atypiques. Il n’y a pas que le SARS-CoV-2 qui provoque des troubles rhinopharyngés ou des pneumopathies atypiques !
Avant de savoir si oui ou non, le patient est positif au SARS-CoV-2, le médecin ne peut-il pas traiter les symptômes ?

Parmi les médicaments listés ci-dessus, certains ne font pas partie des « cas d’usage » mais d’autres restent dans le protocole symptomatique, par exemple :

Parmi les substances qui activent le TAS2R38 :
- le clofoctol, (Octofene®). Activateur des Récepteurs à l’amertume TAS2R4, TAS2R16 et TAS2R38,
« Le clofoctol est un antibiotique bactériostatique utilisé dans le traitement d'infections des voies respiratoires, de la bouche ou de la sphère ORL, à bactéries Gram-positives » Wikipédia-France.
Malheureusement le clofoctol été retiré du marché français depuis 2005!)
L’ Octofene® semble encore disponible en Italie sous le nom de Gramplus.
Indicazioni
Infezioni acute e croniche delle vie respiratorie superiori e loro annessi. Infezioni tracheobronchiali. Trattamento antiinfettivo dopo interventi otorinolaringoiatrici.
Infections aiguës et chroniques des voies respiratoires supérieures et de leurs annexes. Infections trachéobronchiques. Traitement anti-infectieux après des interventions oto-rhino-laryngologiques.
Dosage
Adultes: 2 suppositoires de 750 mg par jour pendant des périodes de 5 jours.

- la chlorphénamine.« indiqué dans le traitement au cours des rhumes, rhinites, rhinopharyngites et des états grippaux de l'adulte et de l'enfant de plus de 15 ans ».
Sans doute faiblement actif, mais la chlorophénamine pourrait utilement être associée au paracétamol, comme certaines spécialités pharmaceutiques le proposent.

Parmi les activateurs de Récepteurs à l’amertume qui d'activent pas le TAS2R38 (réservé au Brocoli-Miam)

- le camphre et ravintsara. Volatils, ils présentent l'avantage d'agir 1° très rapidement 2° faciliter le ciblage vers le site d'action souhaité, ici les tissus des voies aériennes, ceux qui sont en "premières lignes" lors de "l'attaque" des SARS-CoV-2.
Ces huiles essentielles peuvent-elle aussi entrer dans un protocole de précaution dans un environnement considéré « à risque » comme la présence soupçonnée ou avérée de personnes porteuses du SARS-CoV-2?
Prudence supplémentaire : Dans un environnement « à risque », qui est l’ordinaire des personnels soignants ! ne serait-il pas prudent de suçoter une pastille contenant la chlorhexidine, un antiseptique proche des défensines, et qui active le TAS2R14 ? (par exemple « Drill miel Rosat », pour Maux de gorge qui se dissout très lentement)

- les macrolides (dont l'azithromycine, "utilisée dans la prise en charge des : angines, bronchites, … ») peuvent agir à la fois comme antibiotiques et antiviraux, au moins chez certains phénotypes, ceux qui expriment le TAS2R10,
mais peu (ou pas du tout ?) sur le phénotype TAS2R38

- la quinine (et ses dérivés), S’ils sont "hors protocole" en France, oui ; mais la quinine et la chloroquine font partie de la médecine traditionnelle chinoise pour le traitement des affections respiratoires. Voir Amertume et Bronchodilatation 01. Pourquoi la chloroquine ?

Zinc ?

Cas particulier du Zinc.
L’ion Zn^{2 +} a été reconnu par plusieurs équipes comme un activateur d’un récepteur à l’amertume le TAS2R7 dont en 2019 par Peihua Jiang et son équipe internationale

De plus, associé à la metformine (vieux médicament utilisé dans le traitement du diabète de type 2) le Zinc pourrait être un puissant anti-inflammatoire

La différence entre les Phénotypes est-elle à l’Origine des résultats cliniques contradictoires ?

C'est en partant d’une médecine symptomatique, observationnelle, (et non causale) que Xu Yang et ses collègues de l’Université Qingdao ont été les premiers à observer de bons résultats avec la chloroquine. Voir Amertume et Bronchodilatation 01. Pourquoi la chloroquine ?

MAIS cette molécule amère n’active que les TAS2R3, TAS2R7, TAS2R10, TAS239, sans activer le TAS2R38,
De son côté, la colchicine proposée par l'Université de Montréal active les TAS2R4, 39 et 46, mais toujours pas le TAS2R38. De même que le camphre, que j’ai préconisé dès le 5 avril 2020, mais qui n’active que les TAS2R4, TAS2R10, TAS2R14 et le TAS2R47

Donc ces molécules n’activent pas, ou peu, le système immunitaire fixe des phénotypes surexprimant le TAS2R38 (les Brocoli-Beurk) et qui sont également prédisposées aux formes sévères de la Covid-19

Ce déficit en TAS2R38 dans les spectres d’activation pourrait bien être à l’origine des résultats « contradictoires » observés dans les tests cliniques portant que l’hydroxychloroquine et la colchicine. En effet, il suffit que les cohortes intègrent plus de Brocoli-Miam que de Brocoli-Beurk pour donner des résultats positifs, et réciproquement.

L’équipe de l'IHU Méditerranée Infection aurait-elle eu d’aussi bons résultats si elle avait utilisé son protocole à Lille ou en Belgique, avec des cohortes (ensemble des volontaires incorporés dans une étude clinique) majoritairement obèses ?
Par contre l’Institut Pasteur de Lille pourra profiter des mêmes cohortes pour montrer l’efficacité du clofoctol (activateur du TAS2R38).

Autre biais : Une cohorte où une majorité de volontaires serait porteur de la toxoplasmose (entre 30 et 50% des Français, sont porteurs de ce parasite !), ne donnerait-elle pas un résultat « miracle » pour toutes les molécules et tous les traitements ?

Paradoxe !

Imaginons que nous soyons quelques décennies en arrière.

Les connaissances scientifiques ne nous auraient pas permis d’identifier ce coronavirus comme un nouveau virus.

La Covid-19 aurait été traité comme une grosse grippe avec des risques de pneumonie.

Il aurait été traité par des médicaments classiques contre la grippe (par exemple : le camphre, le Clofoctol, Chlorphénamine (celle-ci associée au paracétamol), et pour activer une broncho-dilatation (voir Amertume et Bronchodilatation. pourquoi la chloroquine ?

Pourquoi le fait que ce coronavirus soit nouveau, nous oblige-t-il à utiliser de nouveaux médicaments ?

Mon hypothèse sur l’activation du système immunitaire fixe inné des récepteurs à l’amertume par des leurres amères rend éligibles d’anciens médicaments.

Ils n’ont évidemment jamais été utilisés dans une thérapie contre le Covid-19, puisque le Covid-19 n’existait pas ! Et que chaque épidémie est différente l’une de l’autre. (le camphre a été utilisé pour deux épidémies et pas pour d’autres)

Dans la situation d’urgence qu’impose les Covid, le choix doit se porter vers des médicaments déjà vendus en pharmacie, dont les effets secondaires sont bien connus.

(Il semble que l’utilisation de la médecine traditionnelle chinoise ait donné quelques bons résultats contre le Covid-19, et rappelons nous c’est d’elle qu'est venue la thérapie de la chloroquine via la quinine, voir Amertume et Bronchodilatation. Pourquoi la chloroquine ?

Précoce

Une thérapie ciblée vers l’activation du TAS2R38 pourrait-elle diminuer le nombre de formes sévères des Covid ?

C’est une hypothèse de travail, à condition que la thérapie soit précoce,

1° Les récepteurs à l’amertume sont inclus dans la membrane des cellules épithéliales (celles qui sont en contact avec « l’extérieur »). Si ces cellules sont détruites par le virus, elles ne peuvent évidemment plus intervenir.

2° Ces premières lignes de défense détruites (celles des TAS2R), le système immunitaire « classique » prend le relais mais, dans certains cas (pour les phénotypes surexprimant le TAS2R38 ?) la "cavalerie panique » et envoie une « tempête de cytokines ». La gêne respiratoire peut devenir un syndrome respiratoire aigu sévère.

Voir par exemple : Coronavirus : un emballement potentiellement mortel du système immunitaire

Le rapport au végétal du système immunitaire fixe activé par des substances amères (bactériennes, végétales ou synthétiques) n’est pas la seule cause d’étonnement !

Mêmes causes, mais pas mêmes effets

Des cellules réagissant à l’activation des TAS2R sont présentes à la surface des cellules de beaucoup d’organes.

Il faudrait rajouter l'épiderme, sur ce schéma,

MAIS, l’activation n’y produit pas les mêmes effets ! voir Différentes réponses à l’activation des TAS2R)

La différence d'effet la plus spectaculaire est sur la langue, où l’activation des Récepteurs à l'amertume (TAS2R) déclenchent un signal nerveux via le nerf gustatif.

Ailleurs, les effets sont loin d’être tous connus, quelques travaux sont en cours.

Parmi les « ailleurs », figurent la surface des macrophages (des cellules immunitaires de la « cavalerie ») mais, déroutant, l’activation des récepteurs TAS2R produit un effet ANTI- inflammatoire, alors qu’à la surface des tissus épithéliaux, indirectement, la réaction peut devenir inflammatoire.

(rappel : l’orage cytokinique concerne un emballement des macrophages)