19 Février 2021

Publié par Jean-Pierre FORESTIER

Metformine, Covid, Mortalité.

« Il est prudent de continuer à prescrire de la metformine » aux diabétiques suspectés ou confirmés positifs au Covid-19." Cette conclusion est la confirmation apportée par une étude de grande envergure menée depuis Birmingham (UK) portant sur environ 40 000 diabétiques suivis entre janvier 2020 et octobre 2020.

Très complète, cette étude statistique donne de nombreuses informations sur les effets de la metformine.

- la metformine rendrait-elle moins prédisposées au Covid ?

- la metformine diminuerait-elle le taux de mortalité liée au Covid-19 ?

- toute cause de mort confondue, la metformine diminuerait-elle le taux de mortalité ?

De l’ensemble des observations, il apparaît que la metformine est un médicament « sûr »

Cette étude confirme des résultats antérieurs plus fragmentaires.

La metformine est un biguanide utilisé « dans le traitement du diabète de type 2 lorsque le régime alimentaire et l'exercice physique sont insuffisants pour contrôler le diabète. » Vidal

Attention, ce « lorsque » du Vidal est ambiguë, car le traitement par la metformine n’affranchi ni du régime alimentaire ni de l'exercice physique !

Sous le titre « COVID-19 : la metformine affecte-t-elle les résultats ?" la « Lettre actu » d’Univadis du 18 février 2021 résume parfaitement la problématique. Je cite :
« À retenir : Dans cette étude de grande envergure, la metformine n’a pas influencé la susceptibilité ou la mortalité dans le cadre de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19)."

Cette Lettre fait référence à une étude collective (centrée sur Birmingham – Royaume Uni), parue le 9 février 2021, sous le titre
"Association de la metformine avec une sensibilité au COVID-19 chez les personnes atteintes de diabète de type 2 »… portant sur près de 30 000 personnes sous prescription de Metformine, contre environ 10 000 personnes sans metformine, servant de témoins de comparaison (sans préjuger au départ si ces personnes seront atteintes par le Covid ou pas, ou par d'autres maladies)
L’ensemble de ces personnes a été suivi entre le 30 janvier 2020 et le 13 octobre 2020

Les auteurs répondent à la question qui leur était posée : oui, « Il est prudent de continuer à prescrire de la metformine » aux diabétiques suspectés ou confirmés positif au Covid-19.

Point important : l'objectif de "l'étude Birmingham" était de savoir s'il fallait continuer de prescrire la metformine et
non pas de commencer à prescrire ce médicament antidiabétique quand les Covid a été confirmé (ou suspecté).
La question de la prescription de la metformine pour protéger ou traiter les Covid reste entièrement posée.

HbA1C

« L’hémoglobine glyquée (ou HbA1c) est le reflet de la glycémie." … l’HbA1c permet, par un dosage sanguin, d'évaluer l’équilibre glycémique sur une … longue période (environ deux à trois mois).

Le glucose se fixe spontanément (chimiquement, sans catalyse enzymatique) sur les protéines, le produit de cette glycation est une protéine glyquée. Plus le taux de glucose est élevé, plus le taux de protéine glyquée est élevé (la glycation des protéines est un facteur important du vieillissement cellulaire)
L’hémoglobine glyquée est la protéine la plus accessible aux dosages sanguins.

Dans « l'étude de Birmingham »,
- environ 10% des ont une glycémie normale (taux d’hémoglobine glyquée < 6,5%) ; (Leur glycémie étant normale, il est difficile de compter ces « 10% » parmi les diabétiques. Pourtant la metformine a été prescrite à environ trois mille sept cents personnes. Pourquoi ? pour lutter contre le vieillissement (voir Metformine et vieillissements) ou moins légitimement contre le surpoids/obésité.
- 25% (seulement !) ont un diabète est très bien équilibré (HbA1c comprise entre 6.5 et 7.5%)
- mais 63% ont une HbA1c ≥ 7.5 % diabète "seulement" bien ou partiellement équilibré, il aurait été intéressant de connaître plus précisément les taux supérieurs à 7,5% pour savoir la part de diabète mal équilibré.

MF+ = personnes sous prescription de metformine
MF- = personnes sans prescription de metformine, mais d'autres prescriptions, notamment des sulfonylurées, ...

Rappels : la prise de metformine doit toujours se faire sous contrôle médical.

Les médicaments (metformine, ou sulfonylurées, …) sont prescris dans le cadre d’une thérapie contre le diabète conjointement à un régime alimentaire (riche en fibres solubles) et à une activité physique régulière.

Bien que ni les régimes alimentaires ni l’activité physique n’apparaissent dans l’article de « l’équipe de Birmingham », on peut supposer qu’aussi bien les MF+ que les MF- suivent un régime alimentaire et pratiquent des exercices physiques adaptés à leur diabète.
Ni l’un ni l’autre de ces paramètres ne devraient donc biaiser les résultats.

Les résultats suivants sont bien imputables qu’à la seule metformine.

Metformine et Covid-19

D’après le Tableau 2

Remarque : entre les cas de Covid suspectés et ceux confirmés, le taux est divisé par environ 4 (de 20,4 à 5,4) !

Meformine, mortalité et Covid-19

D’après le même tableau 2.
Le nombre de décès par Covid est divisé par deux pour les personnes qui sont « sous » metformine.

La metformine protège-t-elle des risques de mortalité induits par le Covid ?

L'étude "de Birmingham" (Our study) montre également un, petit, décalage des mortalités des personnes sous prescription de metformine, par rapport à la moyenne (1.0). Confirmant la, petite, protection par la metformine

Cet effet sur la mortalité pouvait être « attendu » et attribué à l’effet anti-inflammatoire indirecte de la metformine (voir ci-dessous) dans la phase inflammatoire et l’orage cytokinique des Covid

Non hospitalisés, hospitalisés

Le seul critère d’inclusion dans « l’étude Birmingham » a été : avec ou sans prescription de metformine, sans préjuger si certaines personnes seraient hospitalisés ou pas, pour Covid ou autre maladie . L'ensemble de la population (cohorte) a été suivie pendant huit mois et demi (du 30 janvier 2020 et le 13 octobre 2020). Certaines personnes

La courbe (Figure 2) ci-dessous indique la survie en fonction du temps, pour les personnes "sous" prescription de metformine MF+ (courbe rose) et les personnes sans prescription de metformine MF- (courbe bleue)

Parallèlement, l’étude menée par Carolyn Bramante et ses collègues de l’université du Minnesota (Minneapolis, USA) entre le 1er janvier et le 7 juin 2020, inclus 6256 personnes, également avec ou sans prescription de metformine, mais hospitalisées pour Covid, dans cinquante États des USA.

Selon les données enregistrées par Carolyn Bramante, globalement (chez les patients hospitalisés pour Covid) l’utilisation de la metformine, n’est pas significativement associée à une baisse de la mortalité.

Par contre, en considérant uniquement les femmes hospitalisées, « la metformine était associée à une diminution de la mortalité chez les femmes » (courbes B)

Mécanisme d’action de la metformine ?

Le mécanisme de protection est-il celui décrit dans l’article : La metformine comme anti-inflammatoire ?

- la metformine favorise la croissance de certaines bactéries du microbiote intestinal, notamment Akkermansia muciniphila,
- ce microbiote produit des acides gras à très courtes chaînes (à partir de fibres solubles)
- ces acides gras à très courtes chaines anti-inflammatoire diffusent depuis l’intestin, jusqu’aux poumons, aux voies aériennes supérieures, au cœur, ...
où ils réduiraient la phase inflammatoire et l'orage cytokinique du Covid ?

D'après Carolyn Bramante, plus chez les femmes que chez les hommes, hospitalisés ?

Metformine : médicament sûr ?

…Il faut insister sur le fait qu’aucune comorbidité, maladie, etc. listée sur le tableau 1 n’a une fréquence plus élevée pour les personnes « sous » prescription de metformine. Ce qui semble confirmer que la metformine est un médicament particulièrement sûr.

Metformine, et mortalité en général

L'apport essentiel de "l'étude de Birmingham" est sans doute que quelque soit la cause de la mortalité, Covid ou autres, le taux de mortalité enregistré est plus faible, pendant la même période, pour les personnes, déjà, « sous » prescription de metformine M+, que sans metformine : M-

La metformine protège-t-elle des risques de mortalité quelqu'en soit la cause ?

La significativité est-elle insuffisante pour conclure à une protection de la metformine ?

Les Suisses, les premiers

L’effet positif de la metformine sur le Covid avait déjà fait l’objet de plusieurs articles, lettres et commentaires.

Le 31 mars 2020 le Service de Pharmacologie et Toxicologie Cliniques des Hôpitaux universitaires de Genève publiait une note intitulée : "Metformine et COVID-19 : évaluation pharmacologique"
(Cette note a rapidement été retirée de la Toile et frileusement remplacée par « Information concernant le COVID-19 et la situation pour les patients adultes avec un diabète sucré »
… mais je l’avais copiée et vous pourrez la lire en annexe à la fin de cet article)

L’équipe suisse s’appuyait sur le, célèbre en son temps, travail collectif mené par David Gordon de l’Université de Californie (San Francisco, USA), posté en preprint le 27 mars 2020,
A SARS-CoV-2-Human Protein-Protein Interaction Map Reveals Drug Targets and Potential Drug-Repurposing
... où la metformine était citée parmi la trentaine de "Médicaments et réactifs dérivés de la littérature qui modulent les « interacteurs » du SRAS-Cov-2."

Dans un premier article dans Frontiers in immunology, du 31 juillet 2020, de leur côté, Andrew Crouse et ses collègues de l’Université de l’Alabama, (Birmingham, USA), annonçaient que « L'utilisation de la metformine est associée à une réduction de la mortalité dans une population diversifiée avec le COVID-19 et le diabète ».

(coïncidence amusante, Frontiers in immunology est publié à Lausanne, Suisse, voir ci-dessus)

Le 13 janvier 2021, l’équipe de l’université de l’Alabama publiait la version définitive de leurs observations. Elles portaient sur 25326 sujets testés positif COVID-19 entre le 25/02/20 et le 22/06/20 à l'hôpital de Birmingham (USA)

L’effet de comorbidité du diabète sur le risque de mortalité est conforme aux observations déjà publiées dans le reste du monde

(le 1 correspond à la moyenne générale, le déplacement du taquet vers la droite montre un accroissement de la mortalité)

À l’inverse, la metformine déplace le taquet vers une diminution de la mortalité.

Ce résultat est d’autant plus intéressant que la metformine est utilisée dans le traitement du diabète (type 2)

Département de Médecine Aiguë

Service de Pharmacologie et Toxicologie Cliniques

Date création V 1.0:

31.03.2020

Date version actuelle:

01.04.2020

Version

1.1

Rédacteur : A Nikolaou

Révisé et validé par : C. Samer, G. Gastaldi, F. Jornayvaz, groupe Guidelines COVID

Metformine et COVID-19 : évaluation pharmacologique

A retenir

Les patients diabétiques rentrent dans la catégorie des personnes vulnérables.
Les recommandations habituelles concernant la prise en charge du diabète dans le cadre d’une infection (contrôle de glycémie +/- corps cétoniques, bonne hydratation) et l’adaptation thérapeutique sont préconisées. De manière générale, un bon équilibre glycémique est associé à une réduction du risque et de la sévérité des infections.
La metformine est un traitement de première intention pour le diabète de type 2 avec une bonne efficacité et un profil de sécurité bien étudié.
Elle est déconseillée dans les situations pouvant entrainer une hypoperfusion tissulaire et hypoxémie, comme la décompensation respiratoire et cardiaque, le sepsis, l’insuffisance rénale aigue et l’insuffisance hépatique, l’état de choc.

En cas d’infection à SARS-CoV-2 (maladie COVID-19) et en l’absence des facteurs de risque mentionnés ci-dessus (qui prédisposent à une acidose lactique), la metformine peut être poursuivie.

Généralités sur la metformine

La metformine fait partie du traitement pharmacologique de première intention pour le diabète de type 2, vu son efficacité (diminution de l’Hb1Ac de 1-2%), le profil pondéral neutre et un profil de sécurité cardiovasculaire faborable (étude UKPDS) (1). Elle est utilisée en monothérapie ou en association avec d’autres antidiabétiques oraux ou l’insuline, très occasionnellement dans la résistance secondaire à l’insuline dans le cadre d’un diabète de type 1, le syndrome des ovaires polykystiques et le diabète gestationnel (off label en Suisse). Cette molécule ne stimule pas la sécrétion d’insuline donc ne provoque pas d’hypoglycémie en monothérapie. Au niveau hépatique, elle réduit la néoglucogenèse et la glycogénolyse et altère le métabolisme des acides gras en augmentant la sensibilité^̀ à l’insuline. Au niveau musculaire, elle augmente la sensibilité cellulaire à l’insuline et la capacité de transport des transporteurs GLUT4 et stimule la synthèse intracellulaire du glycogène. Enfin, elle ralentit l’absorption intestinale du glucose (2),(3).

La dose initiale est de 500-1000 mg par jour et peut être augmentée progressivement jusqu’à une dose journalière maximale de 3000 mg (dose journalière optimale 2000 mg repartie sur 2-3 prises pendant ou après le repas). La dose doit adaptée à la fonction rénale et idéalement ne pas dépasser 1500 mg en cas de clairance < 45 ml/min. Elle doit être arrêtée en cas de clairance < 30 ml/min. Après administration orale, la metformine est absorbée par l’intestin. Les transporteurs OCT1, -2 et -3 sont les principaux transporteurs de la metformine et participent à l’absorption et à l’excrétion de la metformine, respectivement dans l’intestin et le rein. Elle n’est pas métabolisée par le foie et est excrétée par voie urinaire sous forme inchangée par sécrétion tubulaire active, et peut donc s’accumuler en cas d’insuffisance rénale. La metformine est également prise en charge par le transporteur MATE qui contribue à son excrétion rénale, et par le transporteur PMAT qui participe à son absorption intestinale. Elle a demi-vie d’élimination plasmatique d’environ 6.5 heures (2),(4).

Elle est commercialisée depuis plus de 50 ans et présente un profil de sécurité bien connu. Les effets secondaires liés à la prise de metformine sont principalement des troubles gastro-intestinaux incluant des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements et des diarrhées et la carence en vitamine B12. L'acidose lactique est une complication métabolique très rare, mais grave. Dans la plupart des cas d'acidose lactique sous metformine connus à ce jour, les patients concernés souffraient d'insuffisance rénale aiguë ou d'une dégradation aiguë de la fonction rénale. Il convient donc de rester vigilant dans les situations où la fonction rénale peut se dégrader de manière aiguë, comme en cas de déshydratation. L’acidose lactique est caractérisée par une respiration de Kussmaul, des douleurs abdominales, suivie d'un état comateux. La gazométrie montre une acidose lactique sévère avec un trou anionique très élevé. Son administration est contre-indiquée lors d’acidose métabolique (acidose lactique, acidocetose diabétique), insuffisance rénale avec clairance de la créatinine <30 ml/min, de pathologies comportant un risque d’altération de la fonction rénale telles que déshydratation (diarrhées, vomissements répétés), infections graves, maladies qui prédisposent à une hypoxie tissulaire, l'instauration d'un traitement par antihypertenseurs, diurétiques ou anti-inflammatoires non stéroïdiens, ainsi qu’ en cas d’insuffisance hépatique et l’intoxication alcoolique aigue (2), (4), (5). Son utilisation doit être prudente en cas d’association à des médicaments pouvant provoquer une acidose lactique, tels que les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.

Traitement de metformine et COVID-19

Les consignes de prise en charge du diabète en cas d’infection sont valables dans le cadre du COVID-19. Il n’y a pas de données disponibles sur l’association entre le déséquilibre glycémique existant et le risque d’infection par COVID-19. En revanche, des glycémies pré-prandiales > 9 mmol/l sont associées à des issues défavorables en cas de pneumonie et un bon équilibre glycémique a été associé à une réduction du risque et de la sévérité des infections (6), (7). La prise en charge se base sur :

-un suivi plus régulier des glycémies, vu le risque d’hyperglycémies (glucotoxicité et lipotoxicité) ou d’hypoglycémies (diminution de l’appétit et des apports) et adaptation des cibles glycémiques. Un suivi des corps cétoniques est proposé chez les patients avec un diabète type 1 ainsi que selon la symptomatologie et en cas par cas chez les patients sous inhibiteurs de SGLT-2.

- une adaptation du traitement antidiabétique (éventuellement aussi du traitement concomitant comme les antihypertenseurs, diurétiques) en accord avec le diabétologue traitant. En ce qui concerne la metformine, en cas de déshydratation, insuffisance respiratoire – cardiaque- rénale-hépatique aigue, sepsis, ce traitement doit être mis en suspens (vu le risque d’acidose lactique) et des alternatives (comme l’instauration d’une insulinothérapie) seront proposées. Aux HUG, les recommandations de prise en charge intra-hospitalière se trouvent en ligne sur intranet (http ://www.intrahug.ch/sites/intranet/files/structures/departements/dsm/documents/brochure_d iabete_hug.pdf).

- un suivi spécialisé régulier.

Metformine et SARS-CoV-2

La voie de mTOR joue un rôle majeur dans la prolifération cellulaire et l'autophagie, que certains virus, dont le virus influenza A et le MERS-coronavirus (8), sont connus pour moduler. Vu que cette voie peut être modulée de façon indirecte par la metformine, des chercheurs américains ont mis en avant la metformine, outre les immunomodulateurs, comme thérapie avec possible effet ciblé sur l’hôte et qui pourraient donc potentiellement bloquer l'infection. Les résultats, mis en ligne sur BiorXiv, sont encore en cours de validation pour publication et n'ont pas été relus par des pairs. Les chercheurs ont cloné, marqué et exprimé 26 des 29 protéines virales du SARS-CoV2 dans des cellules humaines et ont reconnu les protéines humaines qui étaient associées à chacune de ces protéines. En utilisant la spectrométrie de masse avec purification d'affinité (AP-MS), 332 cas d’interaction de haute affinité entre les protéines du SARS-CoV2 et les protéines humaines ont été identifiés. Parmi celles-ci, des facteurs qui sont déjà ciblés par des médicaments existants approuvés par la FDA, ont été découverts, entre autres, la metformine. Il s’agit de l’interaction directe entre les protéines virales N et Orf8 avec les protéines régulées par la voie mTORC1, même si cette kinase n'interagit pas directement avec une protéine virale. D’après cette étude, la metformine agirait comme inhibiteur de mTORC1 (9), mais ces résultats restent à confirmer.

Références :

Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: <em>Standards of Medical Care in Diabetes— 2020</em>. Diabetes Care. 1 janv 2020;43(Supplement 1):S98.
Swissmedic. Disponible sur: https://www.swissmedicinfo.ch
Kenneth R. Feingold. Oral and Injectable (Non-insulin) Pharmacological Agents for Type 2 Diabetes. In: Endotext.org [Internet]. MDText.com; Disponible sur: https://www.endotext.org/chapter/modalities-for-treatment-of-diabetes/oral-and-injectable-non-insulin-pharmacological-agents-for-type-2-diabetes/
Micromedex. Disponible sur: https://www.micromedexsolutions.com/home/dispatch/ssl/true
François R. Jornayvaz. Diabétologie. Rev Med Suisse. 2019;15:38-41.
Société Suisse d’Endocrinologie et de Diabétologie. Information concernant le COVID-19 et la situation pour les patients adultes avec un diabète sucré. In 2020. Disponible sur: https://www.sgedssed.ch/fileadmin/user_upload/8_News/SGED_Information_Corona_F_def.pdf
Diabetes Care in the Hospital: <em>Standards of Medical Care in Diabetes—2020</em>. Diabetes Care. 1 janv 2020;43(Supplement 1):S193
Kindrachuk J, Ork B, Hart BJ, Mazur S, Holbrook MR, Frieman MB, et al. Antiviral potential of ERK/MAPK and PI3K/AKT/mTOR signaling modulation for Middle East respiratory syndrome coronavirus infection as identified by temporal kinome analysis. Antimicrob Agents Chemother. 2014/12/08. févr 2015;59(2):1088-99.
David E. Gordon et al. A SARS-CoV-2-Human Protein-Protein Interaction Map Reveals Drug Targets and Potential Drug- Repurposing. submitted [Internet]. Disponible sur: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.22.002386v1.full.pdf

Groupe Guidelines COVID: Thomas AGORITSAS, Filippo BOROLI, Alexandra CALMY, Birgit GARTNER, Angèle GAYET-AGERON, Idris GUESSOUS, Philippe HUBER, Benedikt HUTTNER, Anne ITEN, Frédérique JACQUERIOZ BAUSCH, Laurent KAISER, Christophe MARTI, Steve PRIMMAZ, Caroline SAMER, Manuel SCHIBLER, Hervé SPECHBACH, Pauline VETTER, Diem-Lan VU CANTERO, Marie-Céline ZANELLA TERRIER