Goûter. L’amertume pour soigner ... les Brocoli-Beurk ?
Les Brocoli-Beurk expriment préférentiellement TAS2R38, ne devraient-ils bénéficier d’une thérapie précoce différente de la population qui exprime préférentiellement le TAS2R10 ?
Le Clofoctol (mime des quinolones) et la Chlorphénamine (celle-ci associée au paracétamol) pourraient-ils être envisagés pour une thérapie précoce spécifique des Brocoli-Beurk ?
Le nombre de récepteurs à l’amertume activés est un bon indice mais il ne peut prédire l’efficacité d’un traitement, par exemple le diphenidol, est un broncho-dilatatateur mais n'a pas d'effet anti-inflammatoire.
Rappel : mon objectif est de présenter des hypothèses de travail différentes à la communauté scientifique
Pour la plupart des malades du Covid-19, l’activation précoce du système immunitaire innée du Récepteur à l’amertume TAS2R10 (par la chloroquine, l’azithromycine, camphre,…) suffit à les libérer de leur charge virale et leur éviter des complications pulmonaires. Ce sont les Brocoli-Miam.
Mais il y a aussi les Brocoli-Beurk. Leur dégoût du brocoli, …, correspondrait à une présence majoritaire du récepteur à l’amertume TAS2R38 et rendraient les Brocoli-Breurk moins sensibles du Covid-19, mais néanmoins contagieux.
Voir Goûter l’amertume pour prédire
Ces individus sont statistiquement relativement peu nombreux mais ce sont aussi eux qui semblent être le plus sujet à des complications pulmonaires.
(peu nombreux au niveau mondial mais, en raison du polymorphisme, ils peuvent représenter une part importante de certaines populations, voir l'article : Obésité-Amertumes
Une thérapie précoce ciblée vers le TAS2R38 pourrait-elle diminuer le nombre de ces pneumonies consécutives au Covid-19 ?
Une thérapie ciblée vers l’activation du TAS2R38 pourrait-elle diminuer le nombre de ces pneumonies consécutives au Covid-19 ?
C’est une hypothèse de travail, à condition qu’elle soit précoce,
1° Les récepteurs à l’amertume sont inclus dans la membrane des cellules épithéliales (celles qui sont en contact avec « l’extérieur »). Si ces cellules sont détruites par le virus, elles ne peuvent évidemment plus intervenir.
2° Ces premières lignes de défense détruites (celles des TAS2R), le système immunitaire « classique » prend le relais mais, dans certains cas (pour les Brocoli-Beurk ?) il « panique » et envoie une « tempête de cytokines ». La gêne respiratoire peut devenir un syndrome respiratoire aigu sévère.
Voir par exemple : Coronavirus : un emballement potentiellement mortel du système immunitaire
Imaginons que nous soyons quelques décennies en arrière.
Les connaissances scientifiques ne nous auraient pas permis d’identifier ce coronavirus comme un nouveau virus.
Le Covid-19 aurait été traité comme une grosse grippe avec des risques de pneumonie.
Il aurait été traité par des médicaments classiques contre la grippe (par exemple : le camphre, le clofoctol, chlorphénamine (celle-ci associée au paracétamol) (voir Remarque ci-dessous)
... et pour la broncho-dilatation (voir Amertume et Bronchodilatation. pourquoi la chloroquine ?
Pourquoi le fait que ce coronavirus soit nouveau, nous oblige-t-il à utiliser de nouveaux médicaments ?
Mon hypothèse sur l’activation du système immunitaire fixe inné des récepteurs à l’amertume par des leurres rend éligibles d’anciens médicaments.
Ils n’ont évidemment jamais été utilisés dans une thérapie contre le Covid-19, puisque le Covid-19 n’existait pas ! Et que chaque épidémie est différente l’une de l’autre. (le camphre a été utilisé pour deux épidémies et pas pour d’autres)
Dans la situation d’urgence qu’impose le Covid-19, le choix doit se porter vers des médicaments déjà vendus en pharmacie, dont les effets secondaires sont bien connus.
(Il semble que l’utilisation de la médecine traditionnelle chinoise ait donné quelques résultats contre le Covid-19, et rappelons nous c’est d’elle qu'est venue la thérapie de la chloroquine via la quinine, voir Amertume et Bronchodilatation. Pourquoi la chloroquine ?
Dans Goûter l’amertume pour prédire, j’ai fait référence aux
propositions de Robert Lee et Noam Cohen du Département d’Oto-rhino-laryngologie de la Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie (USA) :
- l'utilisation de tests gustatifs (et/ou de génotypage) pour prédire la sensibilité à l'infection
Selon la même logique, les mêmes auteurs, recommandaient également :
- des thérapies dirigées vers le TAS2R38
Les recommandations de 2015 pour les rhino-sinusites chroniques peuvent-elle aujourd’hui s’appliquer au Covid-19.
Comme l’ont fait Xu Yang et ses collègues de l’Université Qingdao (voir
Amertume et Bronchodilatation. 01 _ pourquoi la chloroquine ?)
… puis l’équipe de Didier Raoult,
ce sont vers des thérapies des voies aériennes qu’il faut se tourner, puisque la pneumonie est la première complication du Covid-19 ; la seconde est cardiaque.
« des thérapies dirigées vers le TAS2R38. » existent, il suffit de rapprocher entre-eux des travaux exposés dans diverses publications.
… et tout naturellement commencer par la publication de 2018 de Robert J. Lee, qui répond, en partie, à la question.
Certains TAS2R sont naturellement activés par les acyl-homoserine lactones (AHL) produites par Pseudomonas aeruginosa lorsque cette dangereuse bactérie cherche à constituer des biofilms. En colonie, à l’abri dans ses biofilms, elle devient mille fois plus résistante aux antibiotiques. L’importance de la précocité du traitement est la même que pour le Covid-19.
L'activation de TAS2R38 conduit
- à la production d’oxyde nitrique et, indirectement, de défensines (deux destructeurs)
et, de plus, dans les voies aériennes …
- à une broncho-dilatation
- à un mouvement des cils
Voir Comment agit la chloroquine ? Comme d’autres substances amères ?
Dans l’article de 2018,
... Robert Lee et ses collègues se sont intéressés à d’autres molécules produites (autres que les AHL), également produites par Pseudomonas aeruginosa et pouvant activer les Récepteurs à l’amertume : les quinolones.
L’activation était mesurée par les auteurs directement par la production d’oxyde nitrique (NO).
Leurs résultats obtenus Robert Lee par sont les suivants :
- La 2-heptyl-3-hydroxy-4-quinolone active TAS2R4, TAS2R16 et TAS2R38
- La 4-hydroxy-2-heptylquinolone active uniquement T2R14 (Ce Récepteur à l’amertume pourrait avoir la propriété particulière d’être activé par des défensines, autres armes de destruction des bactéries produites par les TAS2R, provoquant un effet amplificateur de la réponse du système immunitaire fixe)
- La 2,4-Dihydroxyquinolone n’a pas d’effet.
Parallèlement, également en 2018, Giordano Rampioni et ses collègues du Département des Sciences, de l’Université Roma Tre (Italie) ont sélectionné parmi les médicaments déjà approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis, ceux qui pourraient s’inclurent dans une stratégie de lutte contre les infections bactériennes.
Cette équipe s’est intéressée aux médicaments qui permettraient de lutter contre Pseudomonas aeruginosa, plus précisément quand cette bactérie libère de la 2-heptyl-3-hydroxy-4-quinolone (voir ci-dessus les travaux de Lee et al.)
Plusieurs tests ont été réalisés, notamment sur l'inhibition de la formation de biofilms.
Le médicament qui s’est révélé le plus actif est le clofoctol
La conclusion est la suivante :
« Le clofoctol est déjà approuvé pour le traitement clinique des infections pulmonaires causées par des agents pathogènes bactériens à Gram positif; par conséquent, ce médicament a un potentiel clinique considérable en tant qu'agent antivirulence pour le traitement des infections pulmonaires à P. aeruginosa. »
Giordano Rampioni et ses collègues ne s’intéressaient pas aux Récepteurs à l’amertume, mais en rapprochant leur conclusion de celle de Robert J. Lee, il est possible d’inclure le clofoctol dans les activateurs de TAS2R38
Plus exactement, la clofoctol active TAS2R38, ainsi que TAS2R4 et TAS2R16.
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Le clofoctol permettrait-il de venir en aide également au Brocoli-Beurk dans la lutte contre le Covid-19 ? dans une thérapie précoce en :
- limitant la contagion (voir Limiter la contagion des variants en traitant les Covid ?
- prévenir ainsi leurs complications ultérieures
Une bithérapie Chloroquine/Clofoctol permettrait de couvrir un très large spectre des TAS2R
TAS2R4, TAS2R7 ( ?), TAS2R10, TAS2R16, TAS2R38, TAS2R39,
… et permettrait donc de tenir compte des grandes différences individuelles
Rappel :
La chloroquine active TAS2R10, TAS2R4, TAS2R39 et peut-être TAS2R7
Le camphre active TAS2R10, TAS2R14, TAS2R4 et TAS2R47.
L’azithromycine, active uniquement TAS2R10
Le paracétamol : TAS2R39
Le principe actif du clofoctol est :
2-(2,4-dichlorobenzyl)-4-(1,1,3,3-tétraméthylbutyl)phenol
Il ne ressemble pas vraiment à la 2-heptyl-3-hydroxy-4-quinolone mais la façon dont les récepteurs à l’amertume reconnaissent leur molécule activatrice (lignant) reste un grand mystère, et il le restera sans doute encore longtemps, mais c’est une autre histoire !.
- Est-ce l'amertume du Clofoctol qui a fait choisir l’administration rectale (suppositoires) ?
- Ce médicament est très bon marché.
(il a été retiré du marché français en 2005 !)
Chlorphéniramine = Chlorphénamine
D’après Wolfgang Meyerhof et ses collègues du Département de génétique moléculaire de Nuthetal, Allemagne) la chlorphénamine activerait non seulement TAS2R38, mais au total 8 Récepteurs à l’amertume, dont le 4, le 10 et le 14. (L'activation du TAS2R4 et 10 est commune avec la chloroquine)
Serait-elle utilisable dans une thérapie du Covid-19 ? Même si son effet est modeste (comme le paracétamol) ?
« La chlorphénamine est un antihistaminique H1 à effet sédatif et anticholinergique. » Vidal
Mais ses relations avec le traitement des voies aériennes se trouvent dans Ia deuxième, la troisième et la neuvième indications thérapeutiques données par le biam :
RHINITE ALLERGIQUE (principale) Surtout efficace sur le rhume des foins.
RHINITE VASOMOTRICE (principale)
…
TOUX (secondaire) Traitement symptomatique des toux non productives.
En considérant les indications « rhinites », semblables à celles recherchées par Lee et Cohen, ainsi que « toux », la chlorphénamine serait éligible dans une thérapie anti Covid-19,
sans nécessité de repositionnement.
En tenant évidemment compte des :
Précautions d'emploi, classique pour un antihistaminique : Risque de somnolence.
Dans un article du 13 avril 2020, Xiangqi Li et ses collègues du Département d’Endocrinologie, de l’hôpital Gongli de l’université de Shanghai (Chine) proposaient également la Chlorphéniramine
(= Chlorphénamine) parmi les médicaments amers utilisables pour lutter contre les effets du Covid-19
Dans plusieurs médicaments, la Chlorphénamine est associée au paracétamol.
Couvrant un plus large polymorphisme que le paracétamol seul utilisation de cette bithérapie ne serait-elle pas plus efficace contre le Covid-19?
Avec ses quinze Récepteurs à l’amertume, dont le TAS2R38, inventoriés par Wolfgang Meyerhof et ses collègues … le diphénidol apparaîtrait comme le candidat idéal.
Au moins dans la phase virale du Covid-19
(voir inversion pro-anti-inflammatoire)
http://www.beaubiophilo.com/2020/05/recepteurs-a-l-amertume.tas2r.html#Inversion_des_th%C3%A9rapies
Mais dans la « Caractérisation de l’expression et du rôle des récepteurs à l’amertume dans les macrophages pulmonaires humains » menée par Philippe Devillier et ses collègues de l’Université Paris-Saclay :
« Parmi les agonistes non-sélectifs des TAS2Rs, … le diphénidol était inactif. »
C'est-à-dire qu’il ne déclenche pas de processus anti-inflammatoire.
Voir : http://www.beaubiophilo.com/2020/05/recepteurs-a-l-amertume.tas2r.html#Macrophages.%20Effet%20anti-inflammatoire
Le diphénidol n’agirait donc que pendant la phase virale.
... au moins chez les macrophages, dont l’activation des récepteurs à l’amertume induit un processus anti-inflammatoire déterminant dans la phase de tempête inflammatoire/cytokinique . Voir Réponses très différentes
Le nombre de récepteurs à l’amertume activés est donc un bon indice mais il ne peut prédire l’efficacité d’un traitement.