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Publié par Jean-Pierre FORESTIER

L’essentiel :

La chloroquine, comme l’azithromycine, sont des substances, très amères. comme également, dans une moindre mesure, le paracétamol.
En
mimant des "débris" bactériens, ces substances amères activent un des systèmes immunitaires innés, celui des Récepteurs à l’amertume.
Cette activation provoque :

- - pendant la phase virale, dans les voies respiratoires la libération d’oxyde nitrique et de défensines qui détruisent les virus.

- - pendant la phase immunitaire, dans les macrophages, un processus anti-inflammatoire  

Prologue

Un peu d’histoire.

Aussitôt que j’ai lu que la chloroquine avait été utilisée dans le traitement du Covid-19 et que cette molécule était un antipaludéen, j’ai fait un premier rapprochement avec la quinine et son amertume.

J’avais étudié les récepteurs à l’amertume de l’épiderme (les TAS2R), je savais qu'ils pouvaient détruire des bactéries, ou des virus.

Une rapide enquête m’a montré que l’hydroxychloroquine, comme la chloroquine, comme la quinine sont extrêmement amères.

L’hydroxychloroquine pouvait agir comme un activateur des récepteurs à l’amertume des poumons.

L’hydroxychloroquine était utilisée associée à l’azithromycine. Or, cet antibiotique macrolide est également extrêmement amer.

Suffisait-il donc d’activer les récepteurs à l’amertume des voies respiratoires pour détruire le SARS-CoV-2, et aussi provoquer une broncho-dilatation ?

Ce mécanisme d’action via les TAS2R ouvrait la voie à l’utilisation d’autres molécules amères (j'avais proposé le simple camphre en inhalation, pour gagner la course contre le coronavirus, )

J'ai aussi découvert que le paracétamol est également amer et active, modestement, le TAS2R39 (il peut avantageusement être associé à la chlorphénamine  pour activer le TAS2R38)

D’autres médicaments éligibles au traitement du Covid-19, comme la chlorpromazine en France et la colchicine au Canada sont également particulièrement amères.

En réalité, aussi bien dans l’épiderme que dans les poumons, je n’ai fait qu'emprunter la voie ouverte par Robert Lee et Noam Cohen dans les relations qu’ils ont mises en évidence entre le récepteur à l’amertume TAS2R38 et les prédispositions aux rhino-sinusites chroniques.

Moins seul !

Dans un article du 13 avril 2020 Xiangqi Li et ses collègues du Département d’Endocrinologie, de l’hopital Gongli de l’université de Shanghai (Chine) proposent également l’utilisation d’anciens médicaments amers activateurs de TAS2R pour lutter contre les effets du Covid-19.

Considérant plusieurs maladies infectieuses, les auteurs suggèrent que « TAS2R10 pourrait être un déclencheur clé de la réponse de l'hôte à une grande variété de maladies infectieuses… causées par des bactéries, des virus et des parasites ».

Plusieurs de ces anciens médicaments ne sont pas inconnus :.« Nous avons identifié de nombreux médicaments bon marché, disponibles et sûrs, tels que le diphénidol, la quinine, la chloroquine, l'artémisinine, la chlorphéniramine, la yohimbine et le dextrométhorphane, qui peuvent cibler les symptômes les plus courants causés par le Covid-19."

En ne ciblant que le TAS2R10, les auteurs oublient le TAS2R38, le récepteur à l’amertume qui est surexprimé par la population la plus

, et sans doute au Covid-19.

 

Néanmoins, la chlorphéniramine et la yohimbine sont à la fois activateurs de TASR10 et TAS2R38.

Amertume sur la langue

 

Qu’ont en commun la (hdroxy)chloroquine et l’azithromycine, et la colchicine et la chlorpromazine ?

Rien ?

Aucun n'est un antiviral reconnu.

L’un est un antipaludéen dérivé de la quinine,

l’autre un antibiotique très proche de l’érythromycine,

(la colchicine est utilisée contre la goutte,

la chlorpromazine est le tout premier neuroleptique)

 

Rien ? Si :

La chloroquine, l’azithromycine, ont en commun leur amertume, leur extrême  amertume.

Or, les substances amères activent un système immunitaire inné (connu assez récemment) : les « Récepteurs à l’amertume _».

Amertume de la chloroquine

La chloroquine est un antipaludéen apparenté à la quinine.

 

La chloroquine est également/maintenant utilisée dans le traitement des maladies auto-immunes comme le lupus, certaines lucites estivales, et la polyarthrite rhumatoïde.

 

Quel pourrait être son mode d’action dans le poumon ?

 

Tous ceux qui ont eu la chloroquine "en bouche" témoignent de son amertume, (et même de son "goût immonde"),

 

Il possible que ce soit cette amertume qui décourage la femelle du moustique Anopheles quadrimaculatus (vecteur du paludisme/malaria) de nous piquer.

Amertume de l’azithromycine

 

L’amertume de l’azithromycine est tellement puissante que les pharmaciens cherchent encore une nouvelle stratégie pour le faire avaler aux enfants 


« L'érythromycine est un antibiotique macrolide qui a un spectre antimicrobien similaire ou légèrement plus large que celui des pénicillines. » (Wikipédia)

… On peut se demander

quelle est sa part d’activité spécifique et directe sur les bactéries (notamment sur  Mycoplasma pneumoniae)

et

sa part d’activité indirecte via l’activation d’un récepteur à l’amertume générant des Radicaux libres  (NO) destructeurs non spécifiques.

 

Plus qu’un antibiotique,
l’azithromycine pourrait activer de récepteur à l’amertume (TAS2R10 ?)  et

supplémenter l’activation des récepteurs TAS2R activés par la chloroquine.

ET devenir, indirectement,  un antiviral

Voir aussi § suivant

L’azithromycine (un macrolide) n’est pas le seul antibiotique à activer des Récepteurs à l’amertume.

Prashen Chelikani et ses collègues de l’Université du Manitoba (Winnipeg, Canada) ont montré qu'il en est de même pour la tobramycine (un aminoglycoside), la levofloxacine (une quinolone, à rapprocher de Les quinolones comme substances amères pour soigner les Brocoli-Beurk).

 

Les auteurs ont travaillé (classiquement) sur des cellules embryonnaires de rein (HEK293T, les mêmes que celles utilisées, par exemple, par Wolfgang Meyerhof et ses collègues du Département de génétique moléculaire (Nuthetal, Allemagne)

 Quelques remarques :

- l’azithromycine semble moins activateur que les autres antibiotiques, mais le récepteur à l'amertume TAS2R14 (courbe rouge ci-dessus) est largement plus exprimé à la surface des cellules des voies aériennes.

En considérant TAS2R14, les trois antibiotiques sont équivalents.

 

- Il est intéressant de comparer l’effet de TAS2R4 (courbes noires sur la courbe précédente) avec une activation par la quinine (courbe bleue)

Ce résultat justifiait l’utilisation de la quinine dans la thérapie chinoise des voies respiratoires, voir

Amertume et Bronchodilatation. 01 _ pourquoi la chloroquine ?

 

Parallèlement, Prashen Chelikani et al., ont pratiqué des tests d’amertume aux antibiotiques avec une Langue électronique :

L’azithromycine apparaît bien comme l’antibiotique le plus amer.

Il se confirme aussi que la quinine est bien plus amère, environ 20 fois, que les antibiotiques (et 80 fois plus amère que la caféine)

Mais la Langue électronique ne tient pas compte de l’extrême diversité des goûts ! Le TAS2R38 des Brocoli-Beurk n’a pas été testé.

À l’inverse, dans une thérapie individualisée, un test de goût permettrait-il de prévoir quel antibiotique serait le plus efficace ? Comme pour le Covid-19 ?

Voir Goûter l’amertume pour prédire

 

- Le carisoprodol, activateur de TAS2R14, est utilisé pour des propriétés myorelaxantes (aux USA) mais avait été créé pour être un … antiseptique !

Propriétés communes aux Récepteurs à l'amertume

Les récepteurs à l’amertume


- sont activés par des molécules d’origines bactériennes ou des substances amères : végétales, "métalliques" ou synthétiques


- sont placés à la surface des cellules (figure ci-contre)


- font tous partie de la famille de récepteurs couplés aux protéines G.


- sont au nombre de 25 (connus chez l’homme) qui agissent en duos

 

- sont plus ou moins spécifiques et ont plus ou moins d’affinité pour différentes substances amères

 

- sont très polymorphes, c'est-à-dire qu’ils sont différemment exprimés selon les individus

 

- sont notées TAS2R  ( TAS ou T, pour « taste », « R » pour récepteur, )

Réponses très différentes

Bien qu’il soient identiques, pour un même individu, selon la cellule à la surface de laquelle les récepteurs à l’amertume sont placés, l'activation des TAS2R provoquent des réponses très différentes, voire inverses

 

Il est possible de distinguer plusieurs types de réponses :

- neuronale, sur la langue

- celle d'un système immunitaire inné des tissus épithéliaux , par exemple ceux des  voies aériennes, des intestins, de l'épiderme, ... L'objectif est de détruire les microorganisme par l'oxyde d'azote (NO) et des défensines. Le NO libéré est pro-inflammatoire.

- effet anti-inflammatoire chez les macrophages

- divers et variées, directes et indirectes chez les adipocytes

- sans doute indirecte, dans le tissu cardiaque

- ....

Pneumonie et Covid-19

 

En s’inspirant vraisemblablement de la pharmacopée traditionnelle chinoise, Xu Yang, et ses collègues de  l’Université Qingdao, avaient rapporté dans une publication du 19 février 2020 utilisation de la chloroquine  dans le « traitement de la pneumonie causée par COVID-19 »

(voir Amertume et Bronchodilatation. 01 _ pourquoi la chloroquine ?)

 

Reprenant les travaux de leurs collègues Chinois, Didier Raoult et ses collègues de Institut Hospitalo-universitaire Méditerranée Infection de Marseille, franchissent une étape de plus et publient  le 20 mars 2020 un article sur les effets de l’hydroxychloroquine (dérivé de la chloroquine qu’ils connaissent bien) non pas seulement sur la pneumonie mais sur le Covid-19

Pour lesquels, ils ont ajouté pour quelques essais de bithérapie hydroxychloroquine/azithromycine.

Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial”

"Les récepteurs du goût amer ne se trouvent pas seulement sur la langue. Présents dans tout l'organisme, ils forment... une première ligne de défense contre les infections !"
Les auteurs de cette phrase, Robert Lee et Noam Cohen du Département d’Oto-rhino-laryngologie de la Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie (USA) sont les deux principaux pionniers de L'amertume, sentinelle du système immunitaire)

Voir aussi : Role of the bitter taste receptor T2R38 in upper respiratory infection and chronic rhinosinusitis

Dans nos poumons et nos voies respiratoires, une fois activés, les TAS2R produisent de l’oxyde nitrique (NO : un radical libre, une puissante "eau oxygénée")

Mécanisme d’action des TAS2R 

La figure ci-contre concerne des cellules épithéliales ciliées. Je l'ai été emprunté à Robert Lee et Noam Cohen ( Taste receptors in innate immunity)

Voir détail du mécanisme dans : Récepteurs à l'amertume. TAS2R. La diversité

 

Activé, le récepteur à l’amertume produit également (indirectement ou directement) des défensines_, non représentées sur le schéma
(des peptides cationiques et hydrophobes)

Conjointement avec l'oxyde nitrique les défensines détruisent les bactéries, et aussi des virus, s’’ils se trouvent à leur portée.

 


 

Le système immunitaire inné des Récepteurs d’amertume est plus archaïque que le système « classique » circulant, mais dans les voies aériennes il a évolué en ajoutant à la destruction des bactéries,

un mouvement des cils pour éliminer les débris (voir figure ci contre)

et une broncho-dilatation (si importante pour les maladies pulmonaires) voir Amertume et Bronchodilatation. 01 _ pourquoi la chloroquine ?

La chloroquine mime un signal bactérien

Les virus ne laissent échapper aucun débris ( ? ) reconnus par les TAS2R.

Sur le schéma hypothétique suivant, une substance très amère comme la chloroquine (ou l’azithromycine, etc.) mime une substance bactérienne (comme d'acyl-homosérine lactone, AHL, du schéma ci-dessus).

Pour reprendre la remarque pertinente d’un lecteur « il suffirait d'activer des défenses naturelles pour évacuer ce virus. »

 

La chloroquine ne détruirait pas directement le Coronavirus, mais elle activerait un système immunitaire inné, celui des récepteurs de l’amertume.
Celui-ci, une fois activé détruirait le virus.

Ce « mime » active des Récepteurs à l’amertume.

Cette activation provoque la production de

l’oxyde nitrique (NO) et de

défensines qui ensemble détruisent les virus.

Selon mon hypothèse, le virus serait détruit par l'activation d’un système immunitaire

Les TAS2R activés par la chloroquine sont nombreux

(3 ; 10 ; 39 et 7), parmi lesquels figure notamment TAS2R10, qui pourrait être le Récepteur à l'amertume le plus exprimé/impliqué dans le poumon.

Quant à l’azithromycine, elle ne semble activer que TAS2R10,

 

David Gordon et son équipe internationale (dont l’Institut Pasteur de Paris) : 

Cite la chloroquine dans le § :  Literature-deriveda drugs and reagents that modulate SARS-Cov-2 interactors.

 

 

 

Les mêmes auteurs ont observé une activation spécifique par la chloroquine, la quinine et plusieurs autres molécules amères,

… autant de molécules potentiellement utilisables  dans le traitement du COVID-19

Certaines de ces molécules doivent être utilisées avec beaucoup de précaution car il ne faut jamais oublier le principe fondamental pharmacologique et éthique :

la balance bénéfice/risque.

C'est-à-dire l’évaluation du risque pour le malade par rapport au bénéfice pour sa santé.

Balance, à laquelle s’ajoute l’attente des malades exprimée déjà en 1494 par Sébastien Brant

«  Le malade cherche la santé et d’où l’aide lui vient, peu lui chaut »

 

Demande qui semble restée parfaitement d’actualité !

Les TAS2R sont en « première ligne » et réagissent immédiatement, avant le système immunitaire classique circulant.

Cette réactivité est primordiale pendant la phase virale.

Voir : Inversion pro/anti-inflammatoire

 

La lutte contre le coronavirus est une course de vitesse.

Macrophages. Effet anti-inflammatoire 

Divers motifs moléculaires associés à des pathogènes (bactéries, virus, ...) provoquent l’activation de récepteurs TLR (de anglais Toll-like receptors), qui eux-mêmes provoquent la libération de cytokines pro-inflammatoires.

 

Dans Frontiers in Physiology de 2019, Philippe Devillier et ses collègues de l’Université Paris-Saclay

ont montré que :

- des Récepteurs à l’amertume sont présents à la surface des macrophages (pulmonaires humains),

- l’activation de la plupart de ces TASR a un effet anti-inflammatoire par inhibition de la production de cytokines pro-inflammatoires (TNF-α, CCL3, CXCL8 et IL-10)

Parmi ces activateurs des Récepteurs à l'amertume se retrouvent chloroquine, et aussi  l’érythromycine (un antibiotique proche de l'azithromycine )

 

Philippe Devillier et ses collègues concluent (de façon prémonitoire ?)

« Les TAS2R [récepteurs à l’amertume] peuvent constituer de nouvelles cibles médicamenteuses dans les maladies pulmonaires obstructives inflammatoires. »

Des TAS2R ne sont-elles pas les cibles médicamenteuse de la chloroquine (et l’azithromycine) ?

Quand les lignes de défenses des récepteurs à l’amertume ont été détruites par le virus, dans la phase immunitaire, dans la « tempête de cytokines », dans inflammation généralisée, une molécule amère comme la la chloroquine peut activer des TAS2R des macrophages et provoquer un processus anti-inflammatoire.

Cet effet anti-inflammatoire semble avoir été observé, avec l'hydroxychloroquine, dans une étude rapportée par Claude Escarguel dans Le Quotidien du médecin du 7 mai 2020

 

 

Le paracétamol ?

L'acétaminophène (paracétamol) est souvent prescrit aux malades atteints du Covid-19, sensément pour faire baisser la fièvre.

Or l'acétaminophène est également amer. Selon Wolfgang Meyerhof, du Département de génétique moléculaire (Nuthetal, Allemagne) il activerait le récepteur à l’amertume TAS2R39.

À haute dose le paracétamol protège contre la bronchoconstriction mais il n’a qu’un faible effet bronchodilatateur (au moins selon Joshua Kennedy).

Le paracétamol pourrait utilement être associé à la chlorphénamine pour élargir le spectre d’action des TAS2R

En effet celle-ci active le récepteur à l’amertume TAS2R38, celui des Brocoli-Beurk

 

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