Le microbiote intestinal : une autre voie de traitement de l’endométriose, pour certaines femmes ?
Diététique et metformine
pour certaines femmes
mis à jour le 16/04/24
Au fur et à mesure que le nombre d'articles que j'ai lus sur l'endométriose augmentait (très nombreux, y compris très anciens) ma conviction s'est faite/confirmé que...
1° l’endométriose fait partie des troubles sexuels de la femme ,
2° qu’il existe autant d’endométrioses que de femmes.
Plus encore, évidemment l’endométriose pouvait changer en fonction du moment cycle, mais aussi en fonction de paramètres moins attendus.
Après réflexion, je pense qu’un traitement par la metformine pourrait se justifier quand des récidives sont à craindre après l'ablation des lésions d'endométriose. La metformine pourrait être prescrite dès que la patiente se plaint de nouveau.
/image%2F2354072%2F20231216%2Fob_fd94ea_e-certaines.jpg)
L’endométriose est une maladie multifactorielle.
Certaines femmes en souffrent plus que d’autres.
Certaines femmes en souffrent différemment des autres.
Le microbiote intestinal est mis en cause, directement ou indirectement, par plusieurs auteurs.
Une diététique individuelle pourrait-elle soulager certaines endométrioses.
En modifiant le microbiote, la metformine stimule notamment la production de molécules anti-inflammatoires (des acides gras à très courtes chaînes).
Une récente étude égyptienne a montré que la metformine permettait de diminuer, chez certaines femmes, plusieurs expressions douloureuses associées à l’endométriose (dysménorrhées, douleurs pelviennes, dyspareunie, …). Selon la même étude, certaines femmes aurait acquis la grossesse qu'elle souhaitait.
Même si seulement certaines femmes étaient soulagées par un traitement par la metformine (associé à la diététique), ce remède ne devrait-il pas être diligenté ?
Endométriose ?
/image%2F2354072%2F20231217%2Fob_d675b6_e-cameleon-02.jpg)
« Enfin, la communauté médicale attaque sur tous les fronts cette pathologie multiforme douloureuse … » Jena Pincott sous-titre ainsi son article paru dans Pour la science, de juin 2022 : « Endométriose : une maladie caméléon »
… Jena Pincott conclut que « la communauté médicale a encore beaucoup de chemin à parcourir. »
Avait-elle été entendue par la Première ministre Élisabeth Borne ? Le 7 mars 2023, celle-ci annonce une l'accélération des actions de recherche contre l'endométriose.
Depuis les media se sont fait l’écho de la maladie caméléon.
/image%2F2354072%2F20231207%2Fob_6ea4e0_france-culture.jpg)
Écoutez, par exemple, l’émission de France-Culture du 12 avril 2023 Endométriose : c'est pas réglé !
En s'appuyant sur plusieurs archives, L’INA nous rappelle que les média s’y intéressait déjà en ... 1971.
Une accélération et une diversification de la recherche sont donc les bienvenues !
Mais ne faudrait-il pas, parallèlement, considérer les femmes qui souffrent d'endométriose ? au moins certaines femmes ?
/image%2F2354072%2F20231207%2Fob_8db58b_e-fusob.jpg)
Plusieurs articles, un dans The Lancet et un autre dans Pour la Science ont attiré l’attention de la communauté scientifique sur un contributeur infectieux potentiel à l’endométriose : une bactérie du genre Fusobacterium.
Dans la cohorte de femmes étudiées par par Yutaka Kondo et ses collègues de l’université Nagoya, 27 patientes atteintes d’endométriose sur 47 (64 %), présentaient une infiltration de Fusobacterium dans l’endomètre. Alors que cette bactérie n’était présente que chez 3 sur 47 femmes du groupe témoin
/image%2F2354072%2F20231207%2Fob_3b57b2_e-fibro.jpg)
La présence de cette bactérie stimulerait des fibroblastes quiescents (B) et leur donnerait la capacité de proliférer, d’adhérer et de migrer (A). -
Selon Yutaka Kondo, chez la souris, un traitement par des antibiotiques (metronidazole et chloramphenicol) réduit la fréquence et la taille des lésions.
Une antibiothérapie au métronidazole pour réduire l’endométriose avait déjà été proposé par Ramakrishna Kommagani mais sans qu’elle soit ciblée sur Fusobacterium.
/image%2F2354072%2F20231207%2Fob_d8a19e_u-pasteur.jpg)
Comme le souligne très justement Camille Berthelot de l’institut Pasteur : « L’infection peut aussi être un facteur parmi d’autres. »
Rappel : selon l’organisation mondiale de la santé
/image%2F2354072%2F20231207%2Fob_fee6cc_e-endo-valais.jpg)
L’endométriose se caractérise par le développement de tissu semblable à la muqueuse utérine en dehors de l’utérus.
Elle peut entraîner [chez certaines femmes] une douleur aiguë dans le bassin et des difficultés à être enceinte.
Figure empruntée à l’Hôpital du Valais
« Les cellules endométriales égarées s’implantent hors de l’utérus et s’y multiplient, formant des nodules, des kystes ou des adhérences entre les organes. [Chez certaines femmes] ces lésions envahissent la vessie, les intestins, les tubes de l’uretère menant aux reins et d’autres organes pelviens. Souvent, lorsqu’on les enlève par chirurgie, elles repoussent. » Jena Pincott.
/image%2F2354072%2F20231212%2Fob_c2b87e_e-multi-medecines.jpg)
Ne faudrait-il pas d’abord, comme le souhaite Sanjay K Agarwal de l’université de Californie (San Diego), repenser les soins de l’endométriose en appliquant un programme multidisciplinaire.
La gynécologie, l’obstétrique, l’endocrinologie seraient épaulées par la médecine de la douleur, la psychologie, la gastro-entérologie, l’urologie, la chirurgie, la physiothérapie pelvienne, des médecines alternatives comme l’acupuncture, …, la nutrition, …
/image%2F2354072%2F20231217%2Fob_4b7fa6_e-paro-gasro.jpg)
L'exemple de Fusobacterium montre qu’il faudrait ajouter, la microbiologie du microbiote intestinal, la parodontologie, …
/image%2F2354072%2F20231218%2Fob_8788f4_e-genetic-amor.jpg)
Pour le rôle essentiel de la grande variété des femmes pour l'espèce humaine, voir les articles :
"la femelle d’Homo sapiens est un acteur déterminant de l’évolution de l'espèce humaine" et genetic’amor
/image%2F2354072%2F20231207%2Fob_e4081b_u-pls-noelle-guillon.jpg)
Répondre à la question posée par Noëlle Guillon :« comprendre par quelles voies la bactérie Fusobacterium colonise l’utérus de certaines femmes et pourquoi ? » est donc fondamental.
/image%2F2354072%2F20231217%2Fob_2c283a_e-cameleon.jpg)
En réalité cette question est double,
- elle porte sur les voies de colonisation de la bactérie.
- l’utilisation du mot « certaines » confirme la pluralité des endométrioses caméléon, et sous-entend une individualisation des traitements.
La difficulté de classification des endométrioses, mise en évidence par Jean Bouquet de Joliniere en 2019, atteste leur grande variabilité, leur aspect caméléon.
Aucune voie de recherche ne doit être négligée, même si elle ne concerne qu’un facteur parmi d’autres, même si elle ne concerne que certaines femmes.
/image%2F2354072%2F20231226%2Fob_d90a79_e-juge.jpg)
Remarque : l’individualisation des traitements est un cauchemar aussi bien pour les autorités de Santé publique que pour l’industrie pharmaceutique ! sans oublier les compagnies d'assurance des médecins ! et les juges !
/image%2F2354072%2F20231207%2Fob_466efd_e-plaque-dentaire.jpg)
Retour aux microbiotes :
Fusobacterium est naturellement présent dans le microbiote intestinal, ainsi que dans la plaque dentaire.
Cette bactérie anaérobie était déjà connue pour être un pathogène opportuniste pouvant provoquer plusieurs maladies humaines, y compris l’infection intra-utérine.
Notons que chez certaines femmes une relation entre des maladies parodontales et endométriose a également été observée.
/image%2F2354072%2F20240103%2Fob_af76bf_e-irene-microbiote.jpg)
Les Connexions complexes entre le microbiote [de l’intestin et de l’appareil génital féminin] et l’endométriose ont été exposés par Irene Jiang et ses collègues de l’université de Colombie britannique (Canada).
Il apparaît dans cette revue très compète que l’endométriose induit des altérations des microbiotes (dysbioses) et réciproquement, les femmes souffrant d’endométriose présentent des microbiotes altérés.
Les auteurs envisagent des traitements de l’endométriose par des antibiotiques (metronidazole) et des probiotiques.
/image%2F2354072%2F20231223%2Fob_96b8d9_e-gut-microb.jpeg)
En 2022, Ramakrishna Kommagani et ses collègues de l’université de Washington (St Louis Minnesota, USA) passait en revue les connaissances acquises sur la façon dont le microbiote intestinal peut potentiellement contribuer à la progression de l’endométriose.
Les auteurs rappellent que les principales bactéries de l’intestin sont celles des phyla Bacteroidetes et Firmicutes. À elles deux, elles représentent environ 90% du microbiote intestinal. Viennent ensuite les Actinobacteria, Proteobacteria, Fusobacteria, et Verrucomicrobia, ce dernier représenté notamment par le genre Akkermansia.
Comprendre par quelles voies les bactéries Fusobacterium colonise l’utérus permet de proposer de "nouvelles" voies de recherche.
/image%2F2354072%2F20231207%2Fob_183a5e_u-f-intestin.jpg)
Melinda Engevik et ses collègues du Baylor College of Medicine, (Houston, Texas) avait montré que Fusobacterium nucleatum peut favoriser l’inflammation intestinale ...
… plus exactement une perturbation de l’architecture du côlon, avec … une diminution des couches de mucus.
L’inflammation de l’intestin peut avoir de multiples autres origines.
Fusobacterium nucleatum profiterait-elle de cette inflammation, qu’il aurait au moins lui-même en partie provoquée, pour s’infiltrer dans l'abdomen ? jusqu’aux points où se forment les implants endométriotiques ?
L'hypothèse "microbiote intestinal" se place dans le cadre où les cellules endométriales rebelles se fixeraient sur un tissu propice à cette fixation (hypothèse "sol"). Par opposition aux hypothèses où les cellules endométriales seraient seules responsables de l’endométriose (hypothèse "graine").
Au moins deux facteurs militent en faveurs de la prépondérance du tissu ("sol") propice :
1° « Le reflux menstruel rétrograde est l’un des mécanismes proposé pour expliquer l’origine de l’endométriose, mais il ne peut suffire comme seule étiologie puisqu’une minorité des femmes concernées par le reflux développe la maladie. » Caroline Guignot
2° Souvent, lorsqu’on enlève les implants endométriotiques par chirurgie, ils repoussent. » Jena Pincott.
/image%2F2354072%2F20231211%2Fob_fda3c2_e-metformine-couverture.jpg)
Avant d’en venir aux antibiotiques, proposés par Kondo, et avant lui par Kommagani, ne conviendrait-il pas de chouchouter son microbiote intestinal (et buccal)
- d’abord par la diététique ?
- puis par la metformine ?
/image%2F2354072%2F20231207%2Fob_8cab1c_e-fruits.jpg)
S’il n’existe pas de corrélation claire entre des produits alimentaires spécifiques et le risque d’endométriose, l’équipe de Mariusz Wójtowicz a néanmoins montré que la consommation de graisses, de viande rouge et d’alcool augmentent le risque d’endométriose.
À l’inverse les fruits et légumes, les huiles de poisson, les produits laitiers riches en calcium et en vitamine D et les acides gras oméga-3 sont probablement associés à un risque plus faible de développer une endométriose.
/image%2F2354072%2F20231217%2Fob_f65793_e-fibres.jpg)
Rien que de très classique ! Liste à laquelle il conviendrait d’ajouter les fibres solubles ...
Voir aussi Régime alimentaire ci-dessous.
/image%2F2354072%2F20231211%2Fob_574e4d_cl-01-2.jpg)
Si chouchouter son microbiote intestinal, c'est à dire se faire aider par la diététique, permettait à certaines femmes de diminuer leur endométriose, ne serait-ce pas déjà une petite avancée ?
Après la diététique, l’utilisation de la metformine permettrait-elle une avancée supplémentaire, pour certaines femmes de plus ?
/image%2F2354072%2F20231207%2Fob_03172e_e-met-inflammatoire.jpg)
Les propriétés anti-inflammatoire de la metformine ont été reconnues.
/image%2F2354072%2F20240108%2Fob_2a6092_e-pls.jpg)
Or diminuer l’inflammation dans la cavité pelvienne permettrait de diminuer l’implantation endométriotique, la douleur, et augmenter la fertilité
Pour la Metformine, tout se passe dans les intestins, ou presque.
Un des mécanisme d’action serait le suivant : la metformine favoriserait la production par le microbiote intestinal (notamment Akkermansia muciniphila) d’acides gras à très courtes chaînes . En diffusant dans l’abdomen, ceux-ci aurait un effet anti-inflammatoire sur les intestins, le poumon et certainement d’autres parties de l’abdomen, dont vraisemblablement les lieux d’implantations endométriotiques.
La production de ces acides gras particuliers serait potentialisée par un régime alimentaire riches en fibres solubles (par exemple : compote de pommes, brouet de céréales)
Selon Sanne Verhoog, de l'université de Berne (Suisse) les données actuelles suggèrent que certains facteurs alimentaires peuvent influencer l’abondance d’ Akkermansia muciniphila (et Faecalibacterium prausnitzii )
Plus précisément : Un régime de restriction calorique et
- une supplémentation en extrait de grenade, resvératrol, polydextrose, levure fermentescible, butyrate de sodium et inuline ont fait augmenter l’abondance d’A. muciniphila,
- un régime riche en oligosaccharides fermentescibles, disaccharides, monosaccharides, et les polyols ont également fait augmenter l’abondance d’A. muciniphila.
En 2021, dans une revue, une équipe franco-suisse pose directement la question :
La metformine, la montée d’une nouvelle thérapie médicale pour l’endométriose ?
/image%2F2354072%2F20231207%2Fob_0330dc_endometriose-kimber-trojnar.jpg)
La metformine pourrait être un agent anti-inflammatoire et antiprolifératif utile dans le traitement de l’endométriose. En tant que tel,
… et grâce à l’absence d’effets secondaires graves.
… contrairement aux autres traitements médicaux, notamment leur effet contraceptif chez les femmes qui désirent une grossesse.
Une autre revue, parue en 2022, Zaneta Kimber-Trojnar de l’université de Lublin (Pologne), propose également La metformine comme option thérapeutique potentielle pour l’endométriose
/image%2F2354072%2F20231207%2Fob_4db353_endometriose-kimber-trojnar-metformin.jpg)
Plusieurs mécanismes d’action y sont évoqués, comme : la régression des implants endométriotiques en augmentant l’activité de la superoxyde dismutase.
C’est aussi à cette équipe que sont empruntées la figure ci-contre et la figure ci-dessus.
/image%2F2354072%2F20231208%2Fob_4695b2_e-via-intestin.jpg)
En tenant compte de l’effet (indirect) anti-inflammatoire des acides gras à courtes chaînes AGCC provenant de l’intestin,
la metformine agirait selon la figure ci-contre.
/image%2F2354072%2F20231207%2Fob_5e5264_capture-d-ecran-2023-12-07-184843.jpg)
La première publication faisant état d’un traitement de l’endométriose par la metformine semble avoir été signée par Ashraf Ahmed Foda et Ibrahim Ahmad Abdel Aal.
Certes, d’autres études devront être réalisées, mais celle publiée par l’Université de Mansoura (Égypte) donne déjà plusieurs informations sur les bénéfices du traitement par la metformine chez certaines femmes.
En ce qui concerne les expressions de l’endométriose :
- des dysménorrhées (les douleurs pendant les menstrues)
Au départ, les femmes étaient 18 à en souffrir. Après six mois de traitement, elles n’étaient plus que 6.
Certaines ! Bien que l'endométriose ait été avérée pour les 35 femmes de la cohorte, seules certaines (18) se plaignaient de douleurs.
- douleur pelvienne :
9, au départ. 2 après traitement.
- dyspareunie (douleur lors des rapports sexuels par pénétration vaginale) :
7, au départ. 2, après
- ménorragie (saignement anormalement élevé lors des menstrues) :
3, au départ. 1, après.
/image%2F2354072%2F20231211%2Fob_0a3b09_e-certaines.jpg)
Il ressort de ces résultats fragmentaires que certaines femmes peuvent bénéficier de l’effet de la metformine pour les pathologies étudiées, et d’autres ne pas pouvoir en bénéficier.
/image%2F2354072%2F20231211%2Fob_ec0eda_cl-mar.jpg)
« L’infertilité est une des principales craintes des femmes atteintes d’endométriose. » Jena Pincott.
Toutes les femmes incluses dans l’étude égyptienne étaient considérées comme infertiles et souhaitaient être enceintes.
Bien que les résultats soient peu significatifs (p <0.05), dans le groupe traité, 9 grossesses ont été observées pour seulement 4 dans le groupe témoin.
Même si seulement 12, 7 ou même 5 femmes sur 35 constatent une amélioration de leur endométriose, un traitement médical personnalisé par la metformine, et avec l’aide de la diététique, ne mérite-t-il pas d’être tenté ?
Bien entendu le traitement doit se faire sous contrôle médical. Au cours de ce contrôle le médecin pourra évaluer individuellement le score bénéfice/risque, notamment par une surveillance des fonctions rénales de la patiente.
/image%2F2354072%2F20231211%2Fob_0149b1_e-tame.jpg)
Une fois cette surveillance médicale mise en place, certaines patientes pourraient bénéficier également des effets secondaires très positifs de la metformine, notamment sur diverses formes de maladies liées au vieillissement (Voir TAME).
Il est vraisemblable que le traitement devrait être maintenu, avec un dosage un peu plus faible, jusqu’à la ménopause de la femme (sans doute avec un effet bénéfique sur cette transition hormonale)
/image%2F2354072%2F20231211%2Fob_661e67_cl-m.JPG)
Dans une comparaison bénéfice/risque entre les antibiotiques (ou des contraceptifs), et la metformine accompagnée par la diététique,
cette dernière sortirait vainqueur !
Remarque : une AMM s’appuie sur des statistiques, alors que le médecin a devant lui un patient, ou une patiente, en chair et en douleur ! pas un objet mathématique !
Comme le souhaitent unanimement les auteurs des revues, la diminution, toutes très significatives, des taux marqueurs associés au processus inflammatoire justifie à elle seule, des nouvelles études de l’effet d’un traitement de l’endométriose par la metformine.
Ce qui était possible en Égypte en 2012 est-il possible ailleurs, aujourd’hui ?
/image%2F2354072%2F20231211%2Fob_cd32af_e-amm.jpg)
Selon l'AMM (autorisation de mise sur le marché d’un médicament) la seule indication de la metformine est le diabète de type 2 (... lorsque le régime alimentaire et l’exercice physique ne sont pas suffisants pour rétablir l’équilibre glycémique.)
Une nouvelle indication thérapeutique engagerait des travaux onéreux pour une molécule qui est générique et bon marché !
/image%2F2354072%2F20231217%2Fob_ba8459_6d82884d2d2d6393b9423a92c9d82900.jpg)
De nombreuses autres remarques et questionnements pourraient converger vers des traitements des endométrioses, sans tabou ni a priori ! sans aspect politique ni financier !
La metformine une nouvelle thérapie pour l’endométriose par Ashraf Ahmed Foda et Ibrahim Ahmad Abdel Aal.
Toutes les femmes intégrées à l’étude présentaient une endométriose vérifiée par endoscopie (laparoscopie).
Posologie utilisée : 500 mg de metformine trois fois par jour pendant trois et six mois, contre placebo. Les deux groupes ont reçu les mêmes vitamines.
Aucune mention n'est faite d'une diététique particulière.
La comparaison entre les deux groupes de femmes, celles ayant été traitées par la metformine et celles du groupe témoin, donne des baisses très significatives (au sens des statistiques) pour :
- des dysménorrhées et
- des taux sériques d’IL-6, d’IL-8 et de VEGF. Ces cytokines sont des marqueurs associés au processus inflammatoire, lui-même associé aux implants endométriotiques.
Les réductions des autres facteurs étudiés :
- douleur pelvienne,
- dyspareunie (douleur lors des rapports sexuels par pénétration vaginale),
- ménorragie (saignement anormalement élevé lors des menstrues)
… ne sont pas significatives.
Avant le traitement 9 femmes sur 35 se plaignaient de douleurs pelviennes.
Après six mois de traitement, elles ne sont plus que 2 sur 26.
Même si le pourcentage a baissé, cette diminution n’est pas significative puisque 9 femmes ont quitté le protocole ! souffraient-elles encore de douleurs pelviennes ? impossible de le dire. Mais, si ces absentes n’éprouvaient plus de douleurs, elles n’ont peut-être pas jugé utile de rester dans le protocole ! Ce n’était pas l’avancée de la science qui les intéressait mais juste leurs propres douleurs !
Dans le groupe témoin, 10 femmes sur 34 se plaignaient également de douleurs pelviennes, elles étaient encore 10 sur 30 au bout de six mois.
Cette constance renforce l’hypothèse de l’abandon « pour guérison » de certaines femmes du groupe traité.
Il est donc possible que pour certaines femmes le traitement par la metformine ait fait disparaître leurs douleurs pelviennes. Peut-être 4, 5 ou 6, et même 7 femmes !
Les résultats sont semblables, abandons compris.
7 femmes sur 35 en font état au début du traitement, elles ne sont plus que 2 sur 26 après six mois.
Dans le groupe témoin, 8 femmes sur 34 souffrent de dyspareunie au début ; elles sont encore 8 à la fin, 8/30.
3/35 femmes au début, 1/26 après six mois de traitement.
Stable pour le groupe témoin : : 3/34 et 3/30.
Revenons aux…
… pour laquelle les effets bénéfiques de la metformine sont significatifs.
Pour certaines femmes, les statistiques cachent la réalité des faits !
18/35 au début, 6/26 après six mois de traitement. Efficacité significative.
Contre 20/34 et 19/30 pour le groupe témoin. Pas d'effet.
Il est possible que 12 femmes aient été soulagées, mais il est incontestable que pour 6 femmes traitées, la metformine a été inefficace pour leur douleurs de leurs règles.
Une étude randomisée en double aveugle, celle qui permet de demander une AMM, puis d’autoriser la prescription de la metformine exclurait donc certaines femmes de l’effet de la metformine. Elles sont 6 femmes dans l’étude d’Ahmed Foda pour lesquelles leurs douleurs n’ont pas été soulagées.
« L’infertilité est une des principales craintes des femmes atteintes d’endométriose. » Jena Pincott.
Toutes les femmes incluses dans l’étude égyptienne étaient considérées comme infertiles et souhaitaient être enceintes.
Bien que les résultats soient peu significatifs (p <0.05), dans le groupe traité, 9 grossesses ont été observées pour seulement 4 dans le groupe témoin.
Une étude irakienne de 2016 fait état de résultats semblables : moins de femmes se plaignent de dysménorrhées et de douleurs pelviennes après trois mois de traitement par la metformine.