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Publié par Jean-Pierre FORESTIER

L’essentiel : 

Dans certains cas, pour certains individus, la phase virale de la Covid-19 peut être suivie d’une phase inflammatoire et dans les cas sévères, d’un chaos inflammatoire, l’« orage cytokinique »

La metformine génère-t-elle un processus anti-inflammatoire permettant de contenir « l'orage cytokinique » ?
À lire Miriam Tucker, dans Medscape, la réponse semble être OUI, au moins pour une majorité significative de malades des Covid-19 diabétiques traités pas la metformine.
Le mécanisme d’action serait le suivant : la metformine favoriserait la production par le microbiote intestinal d’Acides gras à très courtes chaînes . En diffusant dans l’abdomen, ceux-ci ont-ils un effet anti-inflammatoire sur le poumon ?

Une association avec le Zinc  pourrait être largement synergique?

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Actualisation

« Un bon nombre de données observationnelles suggèrent que le traitement par metformine chez les patients diabétiques de type 2 diminuerait le risque de décès au cours de la maladie à Covid-19. » écrit prudemment Miriam Tucker dans Medscape.

Miriam Tucker cite notamment les travaux d'Andrew Crouse et ses collègues  de l’Université de l’Alabama, (Birmingham, USA), publiés le 29 juillet 2020, qui ont enregistré une diminution de la mortalité de 70% chez les malades qui étaient traités par la metformine.

Dans mon article du 6 mai 2020 (ci-dessous),  rebondissant moi-même sur une note du 20 mars 2020 de la Société Suisse d’Endocrinologie et de Diabétologie , je posais déjà les questions :
La metformine pourrait-elle être efficace pour contenir « l'orage cytokinique » de la phase sévère du Covid-19 ?
Concernant le mécanisme anti-inflammatoire de la metformine, j'ai montré que les acides gras à très courtes chaînes produits par le microbiote intestinal pouvaient avoir cet effet anti-inflammatoire qui, depuis l’intestin, ils diffuseraient jusqu’aux poumons

La conclusion d’André Scheen de l’université de Liège (Belgique) dans le même article de Medscape est aussi réaliste que navrante : « La metformine est un générique et n’est pas coûteuse, aucune compagnie pharmaceutique ne sera intéressée par la mise en place d’une étude pour montrer l’efficacité de la metformine sur les complications de la Covid-19 ». Signalons que la clinique Mayo a néanmoins lancé une étude plus générale sur les « bienfaits » de la metformine sur le vieillissement) ,

Mais André Scheen confirme les conclusions, a minima de l’équipe suisse : :
« au moins, il n’y a pas de restriction concernant la sécurité, aussi il n’y a pas de raison de cesser le traitement par metformine au cours de l’infection Covid-19."

Remarque : l’interprétation de la  « data base » utilisée par Mandeep Mehra montrait déjà une plus faible mortalité chez les malades diabétiques hospitalisés sous traitement antidiabétique oral
 “We found no adverse signal of oral hypoglycemic” (communication personnelle)
Hélas, la metformine n’avait pas été distinguée des autres traitements antidiabétiques oraux

 Autre actualisation concernant le Zinc 

L’observation selon laquelle « Un taux de zinc plasmatique plus faible est associé à un risque accru de décès chez les patients atteints du COVID-19 » (rapportée par  Priscilla Lynch dans Medscape du 6 octobre 2020)
… peut-elle s’expliquer par un effet anti-inflammatoire des Acides gras à très courtes chaînes produits par le microbiote intestinal ? 

« Nous ne sommes peut-être pas tous égaux devant le SARS-CoV-2, mais en identifiant le pourquoi de ces inégalités, on pourra tenter de les atténuer. » Loïc Mangin

Rappel : mon objectif est de présenter à la communauté scientifique des hypothèses de travail originales

 

Inversion pro-anti-inflammatoire

Non seulement les individus réagissent très différemment au Covid-19 (voir Polymorphismemais au cours de son évolution la maladie peut changer de « forme » et même s’inverser vis-à-vis de l’inflammation.
Entre le début de l’infection et les détresses pulmonaires, l’inflammation peut être bénéfique puis destructrice  

- dans la phase virale, l’activation du système immunitaire fixe des cellules épithéliales des voies respiratoires provoque la libération par la "forteresse active" de deux « armes » : les défensines et d’oxyde nitrique (NO) qui détruisent les virus.
À cette destruction s’ajoute le mouvement des cils et la broncho-dilatation pour faciliter l’élimination des déchets et des pathogènes. Voir Réponses des voies aériennes.
C’est dans la phase virale qu’en mimant un ligand bactérien, les molécules amères peuvent activer le système immunitaire fixe
L’utilisation d’anti-inflammatoire est exclue dans la phase virale.

 

- la phase immunitaire commence quand la « forteresse active » est débordée, les lignes de défenses du système immunitaire fixe ont été détruites par le virus. Appelée en renfort (notamment par NO comme messager), la « cavalerie » du système immunitaire circulant intervient à son tour et définit le « périmètre de guerre » par une zone d’inflammation.

- phase d’orage cytokinique. Dans les cas sévères de Covid-19 (ou autres …), la cavalerie sur-réagit et provoque une « tempête de cytokine » ou "orage cytokinique", l’inflammation n’est plus localisée mais généralisée. Une thérapie anti-inflammatoire devient nécessaire.

 

Les premières observations ont présenté cet orage comme exceptionnel. Les travaux de Peter Pickkers et ses collègues de l’Université Radboud de Nimègue (Pays-Bas) montrent que la puissance des « taux plasmatique de différentes cytokines, dont le TNF, l'IL-6 et l'IL-8 » des Covid-19 reste inférieure à celle « de patients atteints de septicémie, d'un traumatisme ou après un infarctus. »

Même ramenée à sa juste proportion, cette inflammation nécessite un traitement adapté.

Hyperglycémie 

"- Il n’y pas de preuve que le COVID-19 touche davantage les patients avec un diabète sucré que les personnes sans diabète.

- Il n’y a pas de données disponibles sur l’association entre le déséquilibre glycémique existant et le risque d’avoir une infection par COVID-19.

- En revanche, des glycémies pré-prandiales > 9 mmol/l sont associées à des issues défavorables en cas de pneumonie." ...

[à titre de comparaison, d'après l'OMS, on parle de diabète dès 7 mmol de glucose par litre de sang, soit : 1,26 g/l, quand cette hyperglycémie est confirmée par une seconde analyse.]

… indique (le 20 mars 2020) la Société Suisse d’Endocrinologie et de Diabétologie

Celle-ci précise/rappelle d’abord que

« Garder un bon équilibre glycémique réduit le risque et la sévérité des infections …

En cas d’infection à SARS-CoV-2 …, la Metformine peut être poursuivie. »

… puis les médecins suisses font référence à la Metformine indiquée  par David Gordon et son équipe internationale (dont des membres de l’Institut Pasteur de Paris) dans l'article : A SARS-CoV-2-Human Protein-Protein Interaction Map Reveals Drug Targets and Potential Drug-Repurposing. mis en ligne le 22 mars 2020 :

 

« while metformin is an indirect modulator of this protein complex.”

Cet effet indirect passe-t-il par le microbiote intestinal ?

 

Metformine

La Metformine est un (vieux) médicament utilisé avec succès dans le traitement du diabète sucré (type 2),

Ces effets positifs pourraient être bien plus vastes et inclure des maladies cardiovasculaires, neurodégénératives, certains cancers. Des études (TAME) conduites par la Clinique Mayo sont en cours

 

La Metformine pourrait-elle, comme le propose la Société Suisse d’Endocrinologie et de Diabétologie, faire beaucoup plus que de diminuer la glycémie ?

 Polyarthrite rhumatoïde

L’association Metformine – Zinc proposée par Thomas Lockwood est destinée à une thérapie de la polyarthrite rhumatoïde.

Or :
« Le tocilizumab, utilisé habituellement contre la polyarthrite rhumatoïde a montré son efficacité pour prévenir les patients atteints d'une forme sévère du Covid-19. Les premiers résultats de l'étude menée sur 129 patients sont encourageants » selon un communiqué de l'Assistance publique-hôpitaux de Paris du 28 avril 2020.

 

Deux études le montrent, un composé déjà connu, le tocilizumab, serait efficace pour freiner l’emballement du système immunitaire associé au SARS-CoV-2." Loïc Mangin Pour la Science du 29 avril 2020

 

 

Chloroquine

Ce médicament que voulait remplacer Thomas Lockwood comme agent anti-inflammatoire dans la polyarthrite rhumatoïde n’est autre que la ...

 

... chloroquine !

 

La chloroquine était utilisée comme agent anti-inflammatoire dans la polyarthrite rhumatoïde, au moins en 2010, au moins dans l’Ohio. Thomas Lockwood propose de remplacer la chloroquine par l’association Metformine – Zinc

 

Vous vous souvenez que la chloroquine est utilisée en France dans le traitement des maladies auto-immunes comme le lupus, certaines lucites estivales, et la polyarthrite rhumatoïde.

 

Serait-ce vraiment une coïncidence ?

 

L’association MetformineZinc pourrait-elle être efficace pour contenir « l'orage cytokinique » de la phase sévère du Covid-19 par un effet anti-inflammatoire ? à moindre coût ?

 

Bien entendu sous contrôle médical

Mécanisme d'action de la Metformine

Pour savoir comment passer de la Metformine au Covid-19 ? ou autrement dit comment passer de l’intestin au poumon, voir : La metformine comme anti-inflammatoire

« Et si tous ces effets bénéfiques de la Metformine n’étaient pas, tout simplement, le résultat d’effets sur le microbiote intestinal ? »

Effet anti-inflammatoire des acides gras à très courtes chaînes

 

Yuxin Liu et ses collègues de l’université de Hebei (Baoding, Chine) ont montré que les acides gras à courtes chaînes inhibent

- la production d’oxyde nitrique (NO, qui comme messager est pro-inflammatoire)

- ainsi que d’autres pro-inflammatoires, comme les cytokines (revoir l’importance des anti-inflammatoires dans la phase de « tempête de cytokines »)

 

La figure ci-contre montre l’effet anti-inflammatoire des acides gras à courtes chaînes (SCFA, cercles bleus) dans les intestins.

Mais, contrairement à ce que laisserait penser ce schéma, les cercles bleus diffusent largement en dehors de l’intestin (voir Axe Intestin-poumon)

Inflammation et TAS2R38

Les activateurs des récepteurs à l’amertume utilisés par Yuxin Liu et ses collègues sont (classiquement) des lipopolysaccharides.

Voir 

Or les lipopolysaccharides sont des "débris de la paroi de certaines bactéries" ,
ceux qui activent les
récepteurs à l’amertume et notamment TAS2R38,
ceux qui sont surexprimés par les
Brocoli-Beurk, les personnes qui sont le plus prédisposés aux formes sévères du Covid-19

voir Comment agit la chloroquine ? Comme d’autres substances amères ?

 

  

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