Overblog
Editer l'article Suivre ce blog Administration + Créer mon blog

Publié par Jean-Pierre FORESTIER

L’essentiel : 

Dans certains cas, pour certains individus, la phase virale de la Covid-19 peut être suivie d’une phase inflammatoire et dans les cas sévères, d’un chaos inflammatoire, l’« orage cytokinique »

La metformine génère-t-elle un processus permettant de contenir la phase inflammatoire et « l'orage cytokinique »
À lire Miriam Tucker, dans Medscape, la réponse semble être OUI, au moins pour une majorité significative de diabétiques traités pas la metformine.
Le mécanisme d’action serait le suivant : la metformine favoriserait la production par le microbiote intestinal d’acides gras à très courtes chaînes . En diffusant dans l’abdomen, ceux-ci ont-ils un effet anti-inflammatoire sur le poumon ? sur le système cardiovasculaire ? 

Une association avec le Zinc  serait-elle largement synergique?

Actualisation

« Un bon nombre de données observationnelles suggèrent que le traitement par metformine chez les patients diabétiques de type 2 diminuerait le risque de décès au cours de la maladie à Covid-19. » écrit prudemment Miriam Tucker dans Medscape.

Miriam Tucker cite notamment les travaux d'Andrew Crouse et ses collègues  de l’Université de l’Alabama, (Birmingham, USA), publiés le 29 juillet 2020, qui ont enregistré une diminution de la mortalité de 70% chez les malades qui étaient traités par la metformine.

Dans mon article du 6 mai 2020 (ci-dessous),  rebondissant moi-même sur une note du 20 mars 2020 de la Société Suisse d’Endocrinologie et de Diabétologie , je posais déjà les questions :
La metformine pourrait-elle être efficace pour contenir « l'orage cytokinique » de la phase sévère du Covid-19 ?
Concernant le mécanisme, j’ai montré que les acides gras à très courtes chaînes produits par le microbiote intestinal pouvaient avoir cet effet anti-inflammatoire qui, depuis l’intestin, ils diffuseraient jusqu’aux poumons

La conclusion d’André Scheen de l’université de Liège (Belgique) dans le même article de Medscape est aussi réaliste que navrante : « La metformine est un générique et n’est pas coûteuse, aucune compagnie pharmaceutique ne sera intéressée par la mise en place d’une étude pour montrer l’efficacité de la metformine sur les complications de la Covid-19 », (La clinique Mayo a lancé une étude plus générale sur les « bienfaits » de la metformine sur le vieillissement) ,

André Scheen conclut, comme précédemment l’équipe suisse :
« au moins, il n’y a pas de restriction concernant la sécurité, aussi il n’y a pas de raison de cesser le traitement par metformine au cours de l’infection Covid-19."

« Nous ne sommes peut-être pas tous égaux devant le SARS-CoV-2, mais en identifiant le pourquoi de ces inégalités, on pourra tenter de les atténuer. » Loïc Mangin

Rappel : mon objectif est de présenter à la communauté scientifique des hypothèses de travail originales

 

Inversion pro-anti-inflammatoire

Non seulement les individus réagissent très différemment au Covid-19 (voir Polymorphismemais au cours de son évolution la maladie peut changer de « forme » et même s’inverser vis-à-vis de l’inflammation.
Entre le début de l’infection et les détresses pulmonaires, l’inflammation peut être bénéfique puis destructrice  

- dans la phase virale, l’activation du système immunitaire fixe des cellules épithéliales des voies respiratoires provoque la libération par la "forteresse active" de deux « armes » : les défensines et d’oxyde nitrique (NO) qui détruisent les virus.
À cette destruction s’ajoute le mouvement des cils et la broncho-dilatation pour faciliter l’élimination des déchets et des pathogènes. Voir Réponses des voies aériennes.
C’est dans la phase virale qu’en mimant un ligand bactérien, les molécules amères peuvent activer le système immunitaire fixe
L’utilisation d’anti-inflammatoire est exclue dans la phase virale.

 

- la phase immunitaire commence quand la « forteresse active » est débordée, les lignes de défenses du système immunitaire fixe ont été détruites par le virus. Appelée en renfort (notamment par NO comme messager), la « cavalerie » du système immunitaire circulant intervient à son tour et définit le « périmètre de guerre » par une zone d’inflammation.

- phase d’orage cytokinique. Dans les cas sévères de Covid-19 (ou autres …), la cavalerie sur-réagit et provoque une « tempête de cytokine » ou "orage cytokinique", l’inflammation n’est plus localisée mais généralisée. Une thérapie anti-inflammatoire devient nécessaire.

Hyperglycémie 

"- Il n’y pas de preuve que le COVID-19 touche davantage les patients avec un diabète sucré que les personnes sans diabète.

- Il n’y a pas de données disponibles sur l’association entre le déséquilibre glycémique existant et le risque d’avoir une infection par COVID-19.

- En revanche, des glycémies pré-prandiales > 9 mmol/l sont associées à des issues défavorables en cas de pneumonie." ...

[à titre de comparaison, d'après l'OMS, on parle de diabète dès 7 mmol de glucose par litre de sang, soit : 1,26 g/l, quand cette hyperglycémie est confirmée par une seconde analyse.]

… indique (le 20 mars 2020) la Société Suisse d’Endocrinologie et de Diabétologie

Celle-ci précise/rappelle d’abord que

« Garder un bon équilibre glycémique réduit le risque et la sévérité des infections …

En cas d’infection à SARS-CoV-2 …, la Metformine peut être poursuivie. »

… puis les médecins suisses font référence à la Metformine indiquée  par David Gordon et son équipe internationale (dont des membres de l’Institut Pasteur de Paris) dans l'article : A SARS-CoV-2-Human Protein-Protein Interaction Map Reveals Drug Targets and Potential Drug-Repurposing. mis en ligne le 22 mars 2020 :

 

« while metformin is an indirect modulator of this protein complex.”

Cet effet indirect passe-t-il par le microbiote intestinal ?

 

Metformine

La Metformine est un (vieux) médicament utilisé avec succès dans le traitement du diabète sucré (type 2),

Ces effets positifs pourraient être bien plus vastes et inclure des maladies cardiovasculaires, neurodégénératives, certains cancers. Des études (TAME) conduites par la Clinique Mayo sont en cours

Voir : Quelques informations sur la Metformine

 

La Metformine pourrait-elle, comme le propose la Société Suisse d’Endocrinologie et de Diabétologie, faire beaucoup plus que de diminuer la glycémie ?

Metformine comme anti-inflammatoire

Dans une publication de 2010, Thomas Lockwood du Departement de Pharmacologie et Toxicologie de la Wright State University (Dayton, Ohio, USA) propose, ...

en remplacement d’un autre médicament dont je vous livrerais le nom plus tard,

... d’utiliser la Metformine comme agent anti-inflammatoire.

 

 

Voir ci-dessous mes hypothèses concernant le rôle des acides gras à courtes chaînes produites par le microbiote intestinal.

Le zinc

Thomas Lockwood observe, de plus, une spectaculaire (« astounding ») synergie avec l’ion zinc Zn2 + ; qu'il évalue d’un facteur de 10 à 100.

Concernant Zn2 +

 

- Son utilisation a été évoquée dans plusieurs thérapies visant le coronavirus.

 

- Un déficit physiologique de zinc peut provoquer une perte de goût (hypogeusie). « Le zinc est un oligo-élément qui intervient dans de nombreuses réactions enzymatiques et joue un rôle important dans le métabolisme … y compris dans comme anti-inflammatoire ...(Doctissimo)

- L’ion Zn2 + a été reconnu par plusieurs équipes comme un activateur d’un récepteur à l’amertume le TAS2R7 dont en 2019 par Peihua Jiang et son équipe internationale

 

- l’ion zinc stabilise le plissement de plusieurs protéines, la forme particulière de cet agencement a été appelée « doigt de zinc ». Or ce « doigt » est évoqué dans la publication de David Gordon et al. sur le Covid-19

- Comme anti-inflammatoire, le zinc, provoque la baisse des cytokines, par exemple IL-1β ; voir l'article d' Ananda Prasad, de la Wayne State University School of Medicine (Detroit, USA), 
- Voir aussi l’importance du zinc Zn2+ dans l’hydrolyse des « fibres solubles »

3° Polyarthrite rhumatoïde

L’association Metformine – Zinc proposée par Thomas Lockwood est destinée à une thérapie de la polyarthrite rhumatoïde.

Or :
« Le tocilizumab, utilisé habituellement contre la polyarthrite rhumatoïde a montré son efficacité pour prévenir les patients atteints d'une forme sévère du Covid-19. Les premiers résultats de l'étude menée sur 129 patients sont encourageants » selon un communiqué de l'Assistance publique-hôpitaux de Paris du 28 avril 2020.

 

Deux études le montrent, un composé déjà connu, le tocilizumab, serait efficace pour freiner l’emballement du système immunitaire associé au SARS-CoV-2." Loïc Mangin Pour la Science du 29 avril 2020

 

 

4° Chloroquine

Ce médicament que voulait remplacer Thomas Lockwood comme agent anti-inflammatoire dans la polyarthrite rhumatoïde n’est autre que la ...

 

... chloroquine !

 

La chloroquine était utilisée comme agent anti-inflammatoire dans la polyarthrite rhumatoïde, au moins en 2010, au moins dans l’Ohio. Thomas Lockwood propose de remplacer la chloroquine par l’association Metformine – Zinc

 

Vous vous souvenez que la chloroquine est utilisée en France dans le traitement des maladies auto-immunes comme le lupus, certaines lucites estivales, et la polyarthrite rhumatoïde.

 

Serait-ce vraiment une coïncidence ?

 

L’association MetformineZinc pourrait-elle être efficace pour contenir « l'orage cytokinique » de la phase sévère du Covid-19 par un effet anti-inflammatoire ? à moindre coût ?

 

Bien entendu sous contrôle médical

 

 

Nous allons revenir aux poumons, mais après un détour par les intestins, et de son microbiote.

 

Mécanisme d'action de la Metformine

Dans mon article : Quelques informations scientifiques sur la metformine , je pose la question : « Et si tous ces effets bénéfiques de la Metformine n’étaient pas, tout simplement, le résultat d’effets sur le microbiote intestinal ? »

 

Maintenant, comment passer de la Metformine au Covid-19 ? ou autrement dit comment passer de l’intestin au poumon, au coeur, voire au cerveau ?

Plusieurs étapes sont nécessaires, réunissant des travaux a priori très éloignés.

1° : Fibres solubles et Acides gras à très courtes chaînes  

Les acides gras à très courtes chaînes sont notamment : l’acétate, le propionate et le butyrate.

Plusieurs bactéries du microbiote intestinal produisent ces acides gras très courts, ce sont : Butyrivibrio, Bifidobacterium bifidum, Megasphaera, … et Akkermansia muciniphila.
Les SCFA-producing bacterium du schéma ci-dessous sont : 

La Metformine est associée à une augmentation de la production dans les intestins.de ces acides gras à très courtes chaînes (SCFA, cercles bleus sur le schéma)

 

Leur production est amplifiée par la présence de « fibres solubles » dans l’alimentation (considérées comme des prébiotiques).  

« fibre » = longs polymères

« soluble », car leurs propriétés physico-chimiques de ces fibres leur permettent de former généralement des gels, comme par exemple : les pectines des pommes.

Les « fibres solubles »  sont présentes dans de nombreux aliments

Voir : Les fibres alimentaires

 

Remarque : La présence du chou de Bruxelles, (auquel il conviendrait d’ajouter le Brocoli), dans cette liste de légumes verts contenant les "fibres alimentaires" n’est certainement pas une coïncidence. D'être Brocoli-Beurk fait-il rejeter les aliments riches en « fibres solubles » ?

Plusieurs auteurs s’accordent pour montrer que la metformine modifie le microbiote.

- pour Oluf Pedersen et ses collègues de l’Université de Copenhague (Danemark), la metformine provoque une « augmentation relative de l'abondance des espèces d'Escherichia », ( qui sont en général des « bonnes bactéries », et au moins qui ont de bons rapports avec le système immunitaire des intestins.)

- Selon Juan Escobar et ses collègues de l’université de Medellin (Colombie), la principale bactérie responsable de cette embellie de la production d'acides gras à très courtes chaînes (SCFA) est Akkermansia muciniphila.

Prépondérance du microbiote intestinal

Par ailleurs, Juan Escobar nous rappelle que « l'intestin est le principal réservoir de la metformine …. [puisque] contrairement à l'administration orale, l'administration intraveineuse de metformine n'améliore pas la glycémie. », confirmant que pour la Metformine, tout se passe dans les intestins, ou presque.

Comme le précisent de leur côté Benoit Viollet et al., la Metformine s’accumule 30 à 300 fois plus dans les intestins que dans le plasma sanguin.

            La réponse à ma question :

« Et si tous ces effets bénéfiques de la Metformine n’étaient pas, tout simplement, le résultat d’effets sur le microbiote intestinal ? »

... est donc : oui, ou presque.

 

 

« L’opinion commune croit certes reconnaître quelque chose de fixe, d’achevé, de constant, alors qu’en réalité lumière et obscurité, amertume et douceur sont à chaque instant associées et reliées l’une à l’autre comme deux lutteurs dont tantôt l’un, tantôt l’autre prend l’avantage. » Friedrich Nietzsche, La philosophie à l’époque tragique des Grecs

Inhibiteurs de l'amertume

 

L’effet du sucré pour masquer l’amertume est bien connu. (et rappelé ici par Mary Poppins)

Biologiquement parlant,  l’effet des récepteurs à l’amertume est modulé par les récepteurs au sucré (« vrai » sucre ou édulcorants).

Moins banal, les récepteurs aux acides gras à très courtes chaînes (GPR43 ...) modulent également l'activation des récepteurs à l’amertume .

Comme le sucré, les acides gras à courtes chaînes ont la faculté de "masquer" l’amertume, cette propriété est utilisée dans certains sirops antibiotiques pour enfant. Par exemple : la Josacine

 

Effet anti-inflammatoire des acides gras à très courtes chaînes

 

Yuxin Liu et ses collègues de l’université de Hebei (Baoding, Chine) ont montré que les acides gras à courtes chaînes inhibent

- la production d’oxyde nitrique (NO, qui comme messager est pro-inflammatoire)

- ainsi que d’autres pro-inflammatoires, comme les cytokines (revoir l’importance des anti-inflammatoires dans la phase de « tempête de cytokines »)

 

La figure ci-contre montre l’effet anti-inflammatoire des acides gras à courtes chaînes (SCFA, cercles bleus) dans les intestins.

Mais, contrairement à ce que laisserait penser ceschéma, les cercles bleus diffusent largement en dehors de l’intestin (voir Axe Intestin-poumon bis)

De leur côté, Marco Vinolo et ses collègues de l’Institut des Sciences Biomédicales de l’université de Sao Paulo (Brésil) ont publié une revue sur les différents mécanismes anti-inflammatoires des acides gras à très courtes chaînes.
L’un des principaux mécanismes met en jeu une activation des récepteurs aux acides gras à très courtes chaînes : le GPR43 …

          Présents à la surface des cellules, les récepteurs aux acides gras à très courtes chaînes sont des « cousins » (par les protéines G) des récepteurs à l’amertume et de ceux au sucré, ce sont :

- GPR41
- GPR43, le plus sensible à l’acétate ;

- GPR109A qui serait plus particulièrement activé par le butyrate, le nicotinate, et des esters de l’acide fumarique

(cette activation par le nicotinate, ou niacine, est sans rapport, sauf historique, avec la nicotine du tabac !)

voir 3° ci-dessous

Inflammation et TAS2R38

Les activateurs des récepteurs à l’amertume utilisés par Yuxin Liu et ses collègues sont (classiquement) des lipopolysaccharides.

Voir 

Or les lipopolysaccharides sont des "débris de la paroi de certaines bactéries" ,
ceux qui activent les
récepteurs à l’amertume et notamment TAS2R38,
ceux qui sont surexprimés par les
Brocoli-Beurk, les personnes qui sont le plus prédisposés aux formes sévères du Covid-19

voir Comment agit la chloroquine ? Comme d’autres substances amères ?

 

  

L’axe intestin-poumon

« Pendant les infections des voies respiratoires, la réponse inflammatoire est très importante pour contrôler la réplication et la dissémination des agents pathogènes; cependant, l'inflammation elle-même pourrait être nocive pour l'hôte en tant que dommage collatéral. La surproduction de cytokines et de chimiokines et la suractivation des leucocytes, en particulier des neutrophiles, peuvent entraîner une lésion pulmonaire intense. » 

Cette introduction de la publication de 2018 (dans Frontiers in immunology) d’Angélica Vieira et son équipe essentiellement de l’Université de Minas Gerais (Belo Horizonte, Brésil) ne s’applique-t-elle pas exactement à la tempête de cytokine observée pour le Covid-19 ?

 

La conclusion est tout aussi déterminante :

« le GPR43 [récepteur notamment activé par l’acétate] joue un rôle important dans «l'axe intestin-poumon» en tant que capteur de l'activité du microbiote intestinal de l'hôte … favorisant une réponse immunitaire appropriée dans les poumons. »

Axe Intestin-poumon bis

Les acides gras à très courtes chaînes circulent facilement dans l’organisme. 

 

En 2020, François Trottein et ses collègues de l’Institut Pasteur de Lille (France) (auxquels c’étaient joints plusieurs Brésiliens de la Université de Minas Gerais, au Brésil, voir 5° ) ont montré :

- d’abord la correspondance entre le changement dans la composition du microbiote intestinal et une surinfection microbienne du poumon.

- ensuite que ce microbiote modifié produisaient moins d’acétate et étaient davantage susceptibles d’être surinfectées.

A l'inverse, administration d’acétate (un des acides gras à très courtes chaînes) par voie orale permettait de diminuer la propagation bactérienne dans les poumons.

Ces résultats ont été repris dans Pour la Science de mai 2020

La solution d’acétate donné à boire aux souris est à 200 mM. Il s’agit vraisemblablement d’acétate de sodium qui dans le milieu acide de l’estomac doit se transformer en grande partie en acide acétique

Molière, pneumologue malgré lui

Bien entendu, cet axe Microbiote intestinal – poumon vous a fait penser au Malade imaginaire quand Toinette déguisée en médecin lance :

« Le poumon, le poumon, vous dis-je »
comme origine de tous les maux que décrit Argan.

Nous n'étions donc pas les premiers à avoir pensé à Molière !

      Marc Humbert, pneumologue à l’hôpital de Bicêtre, l’avait fait avant moi dans un article du Monde de 2015 où il explique le principe du « poumon miroir ».
"
Il s’agit d’un miroir à deux faces. D’un côté, certaines maladies pulmonaires se reflètent hors du poumon, par des atteintes de la peau, des doigts, du cerveau, du cœur… A l’inverse, des affections non pulmonaires se présentent parfois comme des maladies du poumon ».

et ajoute :

« Certaines céphalées résultent d’une complication de l’insuffisance respiratoire, qui augmente la pression en dioxyde de carbone dans le sang. »

Les atteintes neurologiques observées pour les formes sévères du Covid-19 auraient-elles la même origine ?

Vinaigre des 4 voleurs

 

Cette « administration d’acétate par voie orale permettant diminuer la propagation bactérienne dans les poumons. » ne pourrait-elle pas se faire aussi par inhalation ?

Selon la légende, les quatre voleurs auraient respiré un vinaigre aromatique pour piller les maisons pendant les épidémies de peste, sans être contaminés.

Le principe de cette protection aurait été reprise ensuite par les médecins.

 

Le vinaigre est une solution d’acide acétique, 6% pour un « vinaigre de vin ». L’acétate, quand à lui,  est une forme non acide.
Celui
utilisé par François Trottein doit être de l’acétate de sodium.

 

(formule d’une ancienne édition de L'Officine ou Répertoire général de la pharmacie pratique, le « Dorvault »)

Le principe actif du Vinaigre des 4 voleurs était-il d’abord l’acétate ?

Parmi des ingrédients, on notera aussi la présence de camphre et d’absinthes

Commenter cet article