Une femme, une endométriose, un microbiome, un traitement ?

Endometriosis. Anticipate certain remedies for certain women?

Endométriose. Anticiper certains remèdes pour certaines femmes.

mis à jour le 16/04/24

Au fur et à mesure que le nombre d'articles que j'ai lus sur l'endométriose augmentait (très nombreux, y compris très anciens) ma conviction s'est faite/confirmé que...

1° l’endométriose fait partie des troubles sexuels de la femme,

2° qu’il existe autant d’endométrioses que de femmes.
Plus encore, évidemment l’endométriose pouvait changer en fonction du moment cycle, mais aussi en fonction de paramètres moins attendus.

Après réflexion, je pense qu’un traitement par la metformine pourrait se justifier quand des récidives sont à craindre après l'ablation des lésions d'endométriose. La metformine pourrait être prescrite dès que la patiente signale à nouveau des douleurs à son médecin.

Une femme, une endométriose, des paramètres, un traitement ?

"Y-a-t-il une aberration plus dangereuse que le mépris du corps ?"
Nietzsche, Volonté de puissance.

Ne faudrait-il pas aussi emprunter à Nietzsche son marteau, celui que le philosophe a utilisé pour briser les "idoles" (Le Crépuscule des idoles).
Dans l'endométriose plusieurs idoles sont concernées, celles des tabous, celles des dualités corps-esprit, sans oublier l’idole des études randomisées en double aveugle.

« La recherche bio-médicale [sur l’endométriose] butte encore sur un traitement efficace et définitif. »
Nicolas Martin, France Culture.

Et si le problème était dans ce « un » ?
Un traitement idéal et illusoire !
Ne faudrait-il pas considérer des traitements ? Des traitements adaptés à chaque femme, à certaines femmes.

La communauté scientifique et médicale s’accorde pour qualifier l’endométriose comme étant très hétérogène et multi-symptomatique.
Mais la même communauté reste en adoration devant l'idole des études randomisées en double aveugle. 

Mais la même communauté reste en adoration devant l'idole des études randomisées en double aveugle.

Le Veau d'Or est toujours debout ! On encense. Sa puissance, D'un bout du monde à l'autre bout ! Faust

Alors que des études observationnelles s’imposent :

« il y a différents types de réponses aux traitements.
C’est un point important de la recherche : comprendre pourquoi certaines patientes répondent mieux aux traitements qu’il soit médicamenteux, chirurgical ou autres. »
Marina Kvaskoff, Chercheuse à l'Inserm en épidémiologie, spécialiste de l'endométriose.

« … on s’accorde tous à dire que chaque patiente est unique, donc chaque symptomatologie est unique, de ce fait la personnalisation de chaque patiente et de ses symptômes est une priorité.
Sofiane Bendifallah. Professeur des universités en gynécologie obstétrique, et gynécologue obstétricien, responsable du centre expert de l’endométriose de Sorbonne Université.

Des traitements/remèdes sont éligibles. Ceux qui ont été étudiés (hormonaux, ...

... metformine)

... ne donnent satisfaction que pour environ un tiers des femmes endométriotiques.
Un tiers cela veut déjà dire que, rien qu’en France, plus d’un million de femmes sont/seraient soulagées dans leurs douleurs.

Les autres, celles qui ne sont pas soulagées par un traitement seraient-elles soulagées par un autre traitement ?

Un femme, une endométriose, un traitement ?

Mieux, serait-il possible d’anticiper quel traitement serait efficace pour une femme ?

C’est la voie de recherche que je propose dans cet article.

En considérant les différents paramètres personnels de chaque femme, serait-il possible d’anticiper qui sont ces certaines femmes qui vont pouvoir bénéficier du traitement par la metformine
et quelles sont celles pour lesquelles le même traitement sera sans effet ?
Ces femmes insensibles à la metformine pourraient-elle bénéficier de l’efficacité d'un autre remède ?

Ces femmes insensibles à la metformine pourraient-elle bénéficier d'un autre remède?  Un ou plusieurs traitements simultanément.

Ces remèdes ne pourraient-ils pas être de "vieux" médicaments ("vieux" et bon marché) ?

Ces traitements permettraient-ils à certaines femmes d'être soulagées dans leurs douleurs, et à certaines femmes de retrouver leur fertilité ?

"L’endométriose n'est pas que douleurs, elle est aussi la première cause d’infertilité en France."

N’est-ce pas avant tout un problème épistémologique, philosophique ?
L’essentiel de la recherche actuelle porte sur la détection et la description de l’endométriose.
Une fois la maladie détectée et décrite, l’espoir est de proposer un traitement efficace.
En attendant, la femme souffre et est souvent infertile.

Déjà en 1494, Sébastien Brant déclarait :
« Le malade cherche la santé et d’où l’aide lui vient, peu lui chaut » (peu lui 'importe - He does't mind)

« Il est urgent de rechercher d’autres modèles de soins. » comme l’avaient écrit en 2022, Sanjay Agarwal, Warren Foster et Erik Groessl de l’université de Californie San Diego, La Jolla.

« … nous adoptons un modèle de soins ... axé sur la patiente et multidisciplinaire pour les femmes atteintes d’endométriose. »

« axé sur la patiente ». La patiente avant la maladie !

« En repensant les soins de l'endométriose … Nous proposons … une approche multidisciplinaire, incluant la médecine de la douleur, la psychologie, la physiothérapie pelvienne, la nutrition et d'autres disciplines. »
Parmi ces "autres disciplines", il conviendrait d’ajouter, notamment :
- la sexologie ...
- la stomatologie, pour les relations entre les microbiotes de la plaque dentaire et ceux des implants endométriotiques
- la cancérologie, pour tenir compte du « caractère pseudo-tumorale de l’endométriose », souligné par Sofiane Bendifallah.

_Personnellement, j’ajouterais aussi la philosophie :
- Arthur Schopenhauer pour l'espèce Homo sapiens en général (davantage le mâle !),
- Camille Froidevaux-Metterie plus spécifiquement pour la femelle d'Homo sapiens

Divers tabous et idées préconçus (" Avoir des règles douloureuses, c'est normal ! ") ne sont-ils pas en grande partie responsables de la difficulté d’identifier et de traiter les endométrioses ?

Les scientifiques doivent considérer,
sans aucun tabou,
1° la « femme souffrant d’endométriose » comme un sujet d’étude en elle-même.
2° tous les traitements qui peuvent la soulager.

 _ Une femme, une endométriose, des paramètres, un traitement ? _

Pour être plus précis :

Actuellement la prescription d’un remède contre l’endométriose est effectuée "à l'aveugle", sans individualisation prenant en compte les paramètres de la femme.

L’objectif serait de cibler un médicament en fonction des paramètres de la femme endométriotique :

Par exemple pour le traitement par la metformine décrit précédemment :

Avant le traitement, 9 femmes sur 35 se plaignaient de douleurs pelviennes.
Après six mois de traitement, elles ne sont plus que 2 sur 26. (9 femmes avaient quitté le protocole, voir les détails dans l’article précédent)

Groupe réussite : celui des femmes dont les douleurs pelviennes ont été soulagée après le traitement. Admettons qu’elles soient 7 (9 – 2), ou 14 si les femmes qui ont quitté le protocole ne ressentaient plus de douleurs.
Quels étaient, au début de l’étude, les paramètres de ces femmes:
- quel était la teneur de leur microbiome en Lactobacillus, en Akkermansia, … ?
- quel était leur sensibilité au goût du brocoli ?
- étaient-elles fumeuses ?
- quelles sont leurs vies sexuelles ?
Etc. 

Groupe échec :
Quelles étaient, également au début de l'étude, les mêmes paramètres pour les (2) femmes qui continuaient de souffrir ?
C'est la principe qui présenté ici, une étude de plus grande envergure serait évidemment nécessaire !

La connaissance de l'ensemble de ses paramètres individuels permettrait-elle de traiter par la metformine, avec succès, les femmes qui présentaient les mêmes paramètres que celle du "Groupe succès" ?
Plus exactement, ces paramètres permettraient-ils d’augmenter la probabilité de succès d’un traitement par la metformine ?

La même étude devrait être conduite pour les autres remèdes éligibles.

Les femmes du « groupe échec » pourraient-elles être traitées avec succès par un autre (ou plusieurs) des remèdes éligibles ?

Le principe : "Une femme, une endométriose, des paramètres, un traitement"
… permettrait également de classer les femmes, or …
« si on classe mieux les patientes, peut-être qu’on aurait une médecine personnalisée, ... comme dans toutes les pathologies complexes, le but est d’avoir un chemin vers une médecine personnalisée » remarque Daniel Vaiman Directeur de recherche Inserm et responsable de l’équipe “Des gamètes à la naissance” à l’Institut Cochin de Paris.

Le chemin proposé ici est le classement des femmes en fonction du bénéfice obtenu par un traitement.

Plusieurs microbiomes devraient être déterminés, notamment celui de :

- l’intestin.

- l’appareil génital féminin, élargi au système pileux pubien.

- la cavité buccale.

Les analyses des microbiomes se font maintenant en routine, in silico, d’après la fraction d’ARN codant la partie « légère » du ribosome microbien (16S rRNA).
Le S est une unité de centrifugation, le Svedberg.

En premier lieu, il faudrait distinguer les femmes
- n’ayant pas été traitées chirurgicalement ...

- de celles qui ont été traitée. Dans ce cas, il serait utile de distinguer le type de traitement chirurgical.
Pour l’endométriose digestive : exérèse réalisée sans ou avec ouverture du tube digestif ; avec résection segmentaire du tube digestif infiltré, ...

Cette distinction est très importante. Même après traitement chirurgical, la formation de nouveaux implants endométriotiques est souvent observée. Un traitement (par exemple par la metformine) permettrait-il de neutraliser ces récidives ?    

... qui permettrait d’évaluer la probabilité que certaines femmes soient bénéficiaires, ou non, d’un traitement. 

- Aux Microbiomes, voir ci-dessus, peuvent ajoutés (ou se substituer) de très nombreux autres paramètres. 

Ceux nécessitant un acte invasif :

- Frottis cervico-vaginal (paramètres du dernier …)

- Paramètres sanguins.

Anamnèse :

- Antécédents familiaux.

- Antécédents de prises d’antibiotiques.

De très nombreux autres paramètres/facteurs seraient à considérer, dont certains ont été déjà été corrélés à l’endométriose.

- Tabagisme : nombre de cigarettes par jour, et par kg (poids de la femme), ou combien de temps s'est écoulé depuis l’arrêt du tabagisme.

- vision latérale (troubles de la …)

- troubles du sommeil ( Une plus grande activation des neurones hypocrétine/orexine a été observée dans un modèle murin d'endométriose)  

- des tests de goût, puisque leurs récepteurs (TAS2R) interviennent dans le système immunitaire fixe.
L’étude des TAS2R m’a permis de proposer la yohimbine comme remède éligible contre l'endométriose, .

- Les différents phototypes de peau pourraient apporter un paramètre supplémentaire, et un espoir de traitement pour certaines femmes.

- Ceux proposés par Sanjay Agarwal, Warren Foster et Erik Groessl : la surveillance de la douleur, de la qualité de vie, de la fréquence des visites aux urgences et du taux de consommation d'opioïdes

- Plusieurs d’entre eux qui, comme la sexualité, touche à l’intimité de la femme devront impérativement être inclus à l'étude. 

Paramètres onéreux

Bien que l’étude des microbiotes m’apparaissent comme le paramètre le plus pertinent pour détecter l’effet, ou non, d’un traitement, cette étude reste aujourd’hui onéreuse.

Il en est de même pour l’imagerie médicale, recommandée en deuxième intention par la Haute Autorité de Santé. « L’échographie endo-vaginale et l’IRM pelvienne » demande une grande expertise, qui nécessite d’être « réalisée ou relue par un spécialiste ».
De plus ces imageries « ne permettent un diagnostic satisfaisant » que pour certaines des lésions d’endométriose.

Un test salivaire de diagnostic de l’endométriose a été proposé par une équipe internationale regroupée autour de l’hôpital Tenon (Paris) et de la société Ziwig (Lyon).

Une prise en charge dérogatoire et temporaire de ce test vient d’être accordée en France par la Haute Autorité de Santé. Selon la HAS, « ce test perçu comme « simple et rapide » mais son "usage est complexe et le prix élevé. »
« À titre d'information, le fabricant a proposé un coût de son test dans une fourchette approximative de 500 à 1000 euros. »
Rapport de la Haute Autorité de Santé du 16 janv. 2024

La liste des paramètres peu coûteux et non invasifs, commence, dans la liste ci-dessus, par le paramètre : Anamnèse.

Seront-ils suffisants pour permettre de prévoir l’efficacité d’un traitement ?
Quels sont les paramètres pertinents, ceux qui ne le sont pas ?
Seule l’expérience pourrait le dire.

« L’endométriose est une maladie chronique et douloureuse sans remède. » indique également Agarwal et ses collègues de l’université de Californie San Diego

« Il n'existe pas de traitement spécifique contre l'endométriose »

Sans remède, sans traitement ?
Oui, sans remède universel qui soulage de ses douleurs et rend la fertilité à la femme, la femme assise en face de son médecin.
Mais, certains remèdes soulagent de ses douleurs et rend la fertilité à certaines femmes. Qui sont ces certaines femmes est la proposition de cette étude.

Quelles sont les remèdes éligibles ?
Bien que ceux listés ici soient tous des "vieux" médicaments, plusieurs, comme l'hydroxychloroquine, devraient être utilisés avec précaution.
C'est pour remédier à ces effets indésirables que Thomas Lockwood avait proposé de remplacer l’hydroxychloroquine par la metformine comme agent anti-inflammatoire.

C’est une évidence, mais il bon de l’écrire, chaque traitement doit être réalisé sous contrôle médical ! ou, pour le dernier de la liste, par le témoignage de la patiente.
(il conviendra aussi de discerner les traitements à long termes des traitements épisodiques, par exemple au moment des douleurs).

Ce sont :

- La contraception oestroprogestative (la Pilule) et le dispositif intra-utérin hormonal comportant un réservoir contenant un progestatif.
Remèdes indiqués en première intention par la Haute Autorité de Santé française.  

- la metformine (+ diététique)

- des antibiotiques : metronidazole seul ou combiné avec le chloramphenicol.

- le sildénafil (Viagra®), par voie vaginale.

- le phloroglucinol.

- le butyrate, associé à une diététique

- la testostérone

- des statines lipophiles

- l’hydroxychloroquine

- Yohimbine ? qui active trois récepteurs à l’amertume.

- Médecines « douces » : phytothérapie, aromathérapie, acupuncture, …

- Endocare. Thérapie numérique en réalité virtuelle.

- Traitement chirurgical mini invasif de l’endométriose rectale par les ultrasons focalisés de haute intensité (HIFU), à l'étude.

- Psychothérapie. 

- kinésithérapie

- Une médecine « très douce » à portée de main de toutes les femmes.

Thalès de Milet et ses disciples physiologues ont été le premier à considérer la nature indépendamment des dieux, des superstitions et des … tabous.
Deux millénaires plus tard, depuis les brumes écossaises, les philosophes des Lumières ont suivi la même voie.
Les « inutiles douleurs » dénoncées par Voltaire pourraient s’appliquer à l’endométriose.

La recherche sur l’endométriose devra également être capable de dépasser les tabous. Ce n'est que récemment que quelques scientifiques ont inclus la vie sexuelle de la femme dans les recherches sur l’endométriose.

Faudra-t-il deux millénaires de plus pour séparer …
- d’une part, le poétique, les idées préconçues, la répugnance, voire la diabolisation,  …
- et d’autre part la physiologie, qui change plusieurs fois dans la vie d’une femme, et même plusieurs fois dans son mois lunaire.

Faudra-t-il deux millénaires de plus pour accepter que la masturbation fasse partie des remèdes éligibles contre l’endométriose ?

La femme, individuellement, n’est-elle pas la mieux placée pour trouver la limite entre son plaisir et sa douleur ?

- dysménorrhées, les douleurs pendant les menstrues,

- douleurs pelviennes,

- dyspareunies, douleur lors des rapports sexuels par pénétration vaginale. Selon Benjamin Merlot, les dyspareunies peuvent être segmentées entre celles d’une pénétration profonde et celles d’une pénétration au niveau de l’entrée du vagin.

- ménorragie, saignement anormalement élevé lors des menstrues.

- infertilité

- ...

1° "Les patientes de 18 ans et plus en âge de procréer, pour lesquelles une endométriose est fortement suspectée" après un examen clinique pratiqué en première intention.

C’est la souffrance de la femme qui doit être le premier critère d’inclusion.
(Certes, certaines endométrioses sont indolores, mais l’hétérogénéité de la maladie oblige de faire un choix, un premier choix)

La confirmation de l'endométriose par une laparoscopie, n’est pas nécessaire, ni souhaitable. Cette opération est une technique chirurgicale, "c’est un acte invasif qui n’est pas anodin". Son utilisation demanderait une présentation complétement différente auprès du Comité de protection des personnes

...

Le diagnostic d’endométriose prend souvent plusieurs années, la confirmation d’une endométriose et du type d’endométriose ne devraient seulement faire partie des paramètres pris en compte.

2° Pour être incluses dans le protocole les femmes devront accepter de répondre (évidemment anonymement), sans tabou, aux questions posées par les demandeurs de l’étude, y compris aux questions relatives à sa vie sexuelle. 

Il est remarquable qu’avec le citrate de sildénafil, la femme commençait à être soulagée au bout d’une heure, tandis qu’il fallait trois à six mois à la metformine pour être efficace.

Les deux thérapies ont leur importance, l'une, la metformine agirait sur le long terme, l'autre, le sildénafil, sur le court terme. 

Bien que de vaste envergure, cette étude serait observationnelle, non pas une étude randomisée en double aveugle.
Pas de groupe témoin ! pas de placebo !

Mais chaque femme doit être parfaitement informée qu’il est possible qu’elle fasse partie des certaines femmes pour lesquelles le remède est inefficace.

Ces mesures seraient classiques.

Celles utilisées par Romana Dmitrović pour mesurer l’effet du sildénafil sur la dysménorrhée sembleraient parfaitement applicables :
- “pain relief (TOPAR4)",
- "pain assessed on a visual analogue scale (VAS) "
- et, éventuellement :"uterine artery pulsatility (PI)”.

Tous les remèdes listés ci-dessus sont anciens, ce qui permet d’avoir le recul suffisant sur leurs effets secondaires.

Cette étude pourrait être intitulée : Corrélations entre les paramètres associés individuellement
à une femme souffrant d'endométriose
et sa probabilité d’obtenir un résultat positif, ou négatif, à un traitement.

Elle pourrait profiter des conseils éclairés des Comités de protection des personnes (qui ont succédé aux comités consultatifs de protection des personnes dans la recherche biomédicale, auxquels j’avais jadis modestement participé.)

… notamment en ce qui concerne la prise en compte de paramètres « faiblement » inclusif comme les paramètres sanguins et le frottis cervico-vaginal

???

Par une fondation ?

Par une souscription internationale ?

Ou comment, par différentes voies, nous sommes souvent ramenés aux troubles des microbiotes.

Avant qu’il n’existe, il est possible d’évaluer le prix d’un nouveau traitement : entre 150 et 200 € par mois ; quand celui de la metformine serait de moins de 3 € par mois.

Les effets placebo observés sont très variables.

Par exemple :

- dans l’étude égyptienne après traitement, le groupe témoin continue de ressentir les mêmes symptômes : dysménorrhées, douleurs pelviennes, dyspareunies, et ménorragie. Par contre quatre femmes sont devenues prégnantes, sans metformine.

- dans l’étude du sildénafil (Viagra®) par voie vaginale, les dysménorrhées avaient disparu chez près d’une femme sur deux du groupe témoin (placebo).

Du point de vue éthique, j’ai toujours eu quelques réticences concernant la protection des personnes qui devaient n’être traitées que par un placebo.

Dès 2001 Warren Nothnick avait noté que l’endométriose partage de nombreuses similitudes avec les maladies auto-immunes. Selon cet auteur de l’université du Kansas, ces similitudes justifiaient de traiter l’endométriose par des immunomodulateurs et des inflammatoires spécifiques.

Dans une revue, en 2019, Thomas D'Hooghe et ses collègues de l’université de Louvain (Belgique) ont proposé d’utilisation d’immunomodulateurs dans le traitement de l’endométriose

Parmi ces anti-inflammatoires et immunomodulateurs, figurent la chloroquine et ses dérivés (y compris l'hydroxychloroquine). Ceux-ci sont utilisés pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du lupus érythémateux disséminé, deux maladies auto-immunes.L’équipe conduite par Nanjundan (University of South Florida, USA) a montré, sur un modèle murin, que l’hydroxychloroquine est un agent thérapeutique potentiel pour les femmes atteintes d’endométriose.

Dans sa publication de 2010, Thomas Lockwood proposait, résultats à l'appui, d’utiliser la metformine comme agent anti-inflammatoire dans la thérapie de la polyarthrite rhumatoïde en remplacement de la ... chloroquine ! (aux effets secondaires beaucoup plus délicats à gérer que ceux de la metformine.)

Ce qui nous ramène au microbiote intestinal et à mon de l’article précédent

Dans son article : Pourquoi les maladies auto-immunes touchent-elles majoritairement les femmes ? Melinda Wenner Moyer met en cause des hormones comme les œstrogènes, la progestérone et la testostérone.
Il est désormais clair que certaines maladies auto-immunes « sont induites par les œstrogènes ».
La testostérone, que les femmes produisent, mais dans une moindre mesure que les hommes, est une autre hormone [que les œstrogènes] importante en matière d’auto-immunité.
Ce qui expliquerait, au moins en partie, pourquoi les hommes sont moins sujets à des maladies auto-immunes.

La testostérone se retrouve également être un influenceur du … microbiote intestinal !
« les microorganismes de l’intestin influent sur l’auto-immunité des femelles », explique Martin Kriegel, de l’université de Münster, en Allemagne.
Il ajoute :« il s’agit presque certainement d’une « voie à double sens », les microbes réagissent aux hormones sexuelles, et vice versa. »

Des souris femelles à qui on avait changé le microbiote intestinal par celui d’un mâle paraissaient protégées de la maladie [auto-immune], et encore plus surprenant :
« … leur concentration de testostérone dans le sang devenait [modestement] supérieure à celle de femelles hébergeant les microbes habituels. »
       Dans des travaux où des transferts de matières fécales sont effectuées entre des souris mâles et femelles, il apparaît qu’après quatre semaines les bactéries du genre Lactobacillus étaient encore plus abondantes chez les femelles, tandis que les Akkermansia (et les Prevotellaceae) étaient plus abondants chez les mâles.

De son côté, Alexander Chervonsky de l’université de Chicago a montré que dans certaines maladies auto-immunies, la testostérone et le microbiote, ensemble, déclenchent des voies de protection.

Via le microbiote, la testostérone se trouve ainsi reliée à Akkermansia (comme la metformine). Rappel : cette bactérie anaérobie de l’intestin produit des acides gras à très courtes chaînes aux propriétés anti-inflammatoires et qui diffusent dans tout l’abdomen.

Jadis, dans les années quarante et cinquante, la testostérone a été utilisée dans le traitement de l’endométriose.

La testostérone est quelque fois appelé Le viagra des dames, en référence à l’augmentation de la libido féminine apportée par cette hormone masculine
      ce qui permet une transition sur l’utilisation du sildénafil,  En réalité cette action de la testostérone est très différente des propriétés érectiles du Viagra. (voir Petites anecdotes sur la découverte du Viagra).

D’autres femmes l’ont utilisé également (illégalement) pour améliorer leurs performances sportives.

Les effets secondaires sont l’apparition d’un système pileux (irréversible), un dérèglement du cycle menstruel et une « migration » des masses adipeuses vers l’abdomen.  

Certaines femmes (militantes) semblent tout à fait s’accommoder de cette masculinisation, par rapport au soulagement de leurs douleurs.

La testostérone pourrait-elle de nouveau faire partie des remèdes éligibles contre l’endométriose ?

Sous quelle voie ? transcutanée (gel), vaginale (comme le sildénafil) ?

Selon Susan Davis et Sarah Wahlin-Jacobsen, de l’université Monash (Australie) , concernant les effets cardio-vasculaires défavorables, aucun n’ont été observés dans les études de thérapie transdermique de testostérone chez les femmes.

Les statines liposolubles seraient efficaces pour inhiber la croissance et l’envahissement des cellules du stroma de l’endomètre humain.

Pour mémoire, les statines sont des inhibiteurs compétitifs de l’HMGCo reductase, voie d’entrée de la synthèse du cholestérol qui lui-même est le précurseur des hormones stéroïdiennes, dont la testostérone, l’œstrogène, ….

Une étude Croato-étasunienne menée par Romana Dmitrović avait montré que, sous forme d’ovule vaginal, 100 mg de citrate de sildénafil (Viagra®) permettent de réduire très significativement, dès la première heure, les douleurs des règles (dysménorrhées).

Contrairement à ce que laisserait imaginer la figure ci-contre, la voie orale habituelle ne donne aucune amélioration significative,

Pour limiter strictement l'étude à l’effet sur les dysménorrhées, les femmes présentant une endométriose avaient été exclues du protocole menée par Romana Dmitrović.
De nouveaux travaux restent donc à faire pour connaître les effets du sildénafil, par voie vaginale, sur l'endométriose, pour certaines femmes.

Comme l’indique également Alexander Chervonsky « Étant donné le rôle reconnu du microbiote commensal dans la régulation de l’immunité de l’hôte aux agents pathogènes, il n’est pas surprenant que le microbiote soit également capable de réguler les réponses auto-immunes. »

En ce qui concerne le microbiote intestinal, d’après les travaux de Floris Fransen, (Université de Groningen, Pays-Bas) il semble qu’il faudrait s’intéresser des familles Lactobacillaceae et Verrucomicrobiaceae, plus particulièrement, respectivement, au genre Lactobacillus et (évidemment) au genre Akkermansia.

Akkermansia muciniphila est une bactérie anaérobie symbiotique du mucus intestinal produisant des d’acides gras à très courtes chaînes aux propriétés inflammatoires.

Selon Irene Jiang, déjà citée, l’échantillonnage du microbiote de l’appareil génital féminin permet de prédire le risque et le stade de l’endométriose.

Ce microbiome permettrait-il également de prédire l’efficacité d’un traitement chez certaines femmes ?

à celui de l'appareil génital féminin, sans doute faudrait-il ajouter le microbiote de la toison pubienne qui pourrait être un réservoir microbiologique de l’appareil génital.

Dessin de Catalina León Perez

Si nous l’avions oublié, la présence de Fusobacterium dans la plaque dentaire nous rappelle que le spectre microbien buccal doit être également considéré.

Chez certaines femmes une relation entre des maladies parodontales et endométriose a effectivement été observée.

Le metronidazole et le chloramphenicol ont été proposés pour le traitement de l’endométriose.

Quid des antibiotiques ? de tous les antibiotiques ?

Les antibiotiques modifient le microbiote intestinal.
Si l’endométriose de certaines femmes est reliée à l’état de leur microbiote intestinal, il est important de connaître le passé concernant les antibiotiques, ceux que la femme a pris dans le traitement d’infections, notamment d’infections urinaires (cystites).

Des antibiothérapies antérieures à l’entrée dans le protocole auraient-elles favoriser l’infiltration de certaines bactéries (Fusobacterium ?) vers les attaches endométriales ?

Selon les recommandations de 2018 de la Haute Autorité de Santé :
"Les traitements hormonaux de première intention, pour l’endométriose, sont la contraception oestroprogestative (la Pilule) et le dispositif intra-utérin (DIU) hormonal comportant un réservoir contenant un progestatif (lévonorgestrel, 52 mg) qui diffuse lentement pendant trois à cinq ans, selon le dispositif."

Selon Benjamin Merlot, co-fondateur du centre de l'endométriose de la clinique Tivoli à Bordeaux, les traitements ci-dessus ne soulage que certaines femmes, un tiers environ, de leur dyspareunie. (Dyspareunie : désigne les douleurs ressenties pendant et après les rapports sexuels par pénétration vaginale)
Ce résultat est approximativement le même que ceux obtenus avec un traitement par la metformine.
Par ailleurs, des traitements contraceptifs ne s’appliquent évidemment pas aux femmes en désir de grossesse.
Si les scientifiques égyptiens et irakiens se sont tournés vers la metformine, c’est justement que l’endométriose est, pour certaines femmes, une cause de stérilité.

De plus, retour au microbiote intestinal, selon une étude américaine présentée au congrès annuel de l’American College of Gastroenterology, les contraceptifs oraux combinés seraient associés à un risque accru, chez certaines femmes, du syndrome de l’intestin irritable

Le butyrate est un des acides gras à très courte chaînes ayant des propriétés anti-inflammatoires

Selon Ramakrishna Kommagani, la supplémentation orale en butyrate a entraîné une réduction importante de la taille des lésions et de l’infiltration cellulaire inflammatoire chez les souris atteintes d’endométriose.

Par contre, la supplémentation en acétate et en propionate n’a donné aucun résultat significatif ...
... alors que l’administration par voie orale d’acétate permettait de diminuer la propagation bactérienne dans les poumons.

Le butyrate est produit in vivo par plusieurs bactéries du microbiote intestinal notamment par Akkermansia muciniphila.

Sanne Verhoog, de l'université de Berne (Suisse) nous indique que certains facteurs alimentaires peuvent influencer l’abondance d’Akkermansia muciniphila (ainsi que Faecalibacterium prausnitzii )
        Plus précisément :
- un régime de restriction calorique et
- une supplémentation en extrait de grenade*, resvératrol, polydextrose, levure de bière, butyrate de sodium et inuline ont augmenté l’abondance d’A. muciniphila,
- un régime riche en oligosaccharides fermentescibles (fobres solubles), disaccharides, monosaccharides, et les polyols ont également augmenté l’abondance d’A. muciniphila.

Nous avons donc ici un bon exemple de diététique qui pourrait être utilisée dans un traitement contre l’endométriose. Voir aussi le § diététique du précédent article

Nous pouvons remarquer que Akkermansia muciniphila est à la fois producteur de butyrate et que le même butyrate provoque son abondance dans le microbiote intestinal !

* Il est surprenant, mais intéressant, de retrouver ici la grenade. En effet, la grenade-fruit est un symbole de le fertilité (en raison du grand nombre de pépins de son fruit) et le jus de grenade, le symbole de l’écoulement menstruel.

 Présents à la surface des cellules, les récepteurs aux acides gras à très courtes chaînes sont des « cousins » (par les protéines G) des récepteurs à l’amertume et des récepteurs au sucré. Ces récepteurs sont :

- GPR41
- GPR43, le plus sensible à l’acétate ;

- GPR109A plus particulièrement activé par le butyrate, le nicotinate, et des esters de l’acide fumarique
 

Les récepteurs GPR109A seraient-ils particulièrement présents sur la membrane des fibroblastes des implants endométriotiques ?

Classiques :

- Bilan lipidique

- Hémoglobine glyquée (relation avec le diabète)

- Hormones stéroïdiens,  

- Hormones thyroïdiens. Pour les hormones thyroïdiennes voir Role of thyroid dysimmunity and thyroid hormones in endometriosis

-Taurine et myo-Inositol

- ???

De nombreux autres paramètres, que les microbiomes, pourraient être associés au succès, ou à l'échec, d’une thérapie.

Ces facteurs apparaissent dans les divers articles sur l’endométriose. Par exemple :

- tendance à la constipation ou à la diarrhée, et les douleurs y afférentes.

- l’âge des premières menstruations, leurs durées,

Ref de l’illustration

- nombre d’enfants, âge de la femme lors des parturitions, nombres de fausse-couches, avortement(s), à quel âge, dans quelles conditions, … .

- indice de masse corporelle.
Ce paramètre apparait important, car des prévalences pour l'endométriose ont été observées à la fois pour des indices faibles (femme grande et mince) que pour des indices un peu élevés (entre 25 et 30). Les endométrioses de ces différentes femmes pourraient-elle être traitées par des remèdes différents ?

      ...  ainsi que :

- l’acné puisque L’acné sévère chez les adolescents peut être utile pour la détection précoce de l’endométriose.

- l'utilisation de tampons pendant la menstruation qui, selon Harvey Kliman et David Olive, confèrent une protection contre l’endométriose.

À écouter ou réécouter : Endométriose : une sexualité bouleversée

Considérer les souffrances et les souhaits dans la vie sexuelle de la femme atteinte d’endométriose !

Ce sont exactement les objectifs des différents travaux menés sous la direction de Brigitte Leeners à l'hôpital universitaire de Zürich.

Si les résultats sont parfois surprenants, ils montrent, s’il le fallait davantage, l’étendu du polymorphisme de l’endométriose.

La plupart de ces paramètres pourraient être repris dans une étude sur la prévision du succès, ou de l’échec, de traitements de l’endométriose.

L’étude des différents aspects de la vie sexuelle dans le contexte de l’endométriose : conduit :
… à passer en revue les options sexuelles potentiellement sans douleur.
… à rappeler que les relations sexuelles par pénétration vaginale ne sont ressenties comme douloureuses (dyspareunies) que par certaines femmes, tandis que pour d’autres la douleur est chronique.

La Satisfaction sexuelle et fréquence de l’orgasme chez les femmes souffrant de douleurs pelviennes chroniques dues à l’endométriose
… permet d’aborder d’autres paramètres, plus intimes, mais qui devraient néanmoins être pris en considération, sans tabou. Par exemple : la masturbation permet significativement à la femme affectée par l’endométriose d’avoir néanmoins un orgasme.

Réciproquement, selon Kliman et Olive, une activité sexuelle et les orgasmes font décroître le risque d’endométriose.

Serait-il possible au sexologue de conseiller aux femmes souffrant d’endométriose de pratiquer la masturbation, jusqu’à l’orgasme ?
La masturbation peut-elle être une prescription médicale ?

La femme, individuellement, n’est-elle pas la mieux placée pour trouver la limite entre son plaisir et sa douleur ? 

Quelles précautions juridiques doit prendre un médecin pour pouvoir prescrire la masturbation à sa patiente ?

D'autres paramètres sur l’orgasme de chaque femme pourraient-ils être pris en compte ?

En effet :
Le feu d’artifice hormonal de l’orgasme comprend notamment : l’ocytocine, la vasopressine et quelques opioïdes.
Ces hormones neuropeptidiques sont sécrétées par certaines parties émettrices du cerveau (notamment : l’hypothalamus) et à destination d’autres parties cibles du cerveau
(amygdale cérébrale, hypothalamus qui est à la fois émetteur et récepteur, l'hippocampe, le noyau accumbens, …).
Une fois activées, des cibles vont provoquer plaisir, bien-être, générosité, …
Une partie de ces hormones est également libérée dans la circulation sanguine et provoque des effets périphériques, qui peuvent être, selon les circonstances, une détente musculaire, une préparation à la fécondation ultérieure, etc.
Un de ces effets périphériques concerne-t-il les implants endométriotiques ?
 

Il n’est pas suffisant que les neuropeptides soient émis, il faut qu’ils soient reçus, reconnus et utilisés.
La réception et la reconnaissance sont assurées par des récepteurs qui tapissent les membranes des cellules cibles. Chaque récepteur accueille « son » hormone.
Avant les premiers rapports, ou plaisirs, sexuels, généralement, peu de ces récepteurs sont présents, et actifs, sur ces membranes, la plupart sont à l’état quiescent (repos) dans le cytosol.
La première émission de neuropeptides ne va donc rencontrer, donc activer, que peu de récepteurs sur les cellules cibles. La première émission va en général avoir peu d’effet (cérébrale et périphérique). Par contre, cette première vague va également provoquer, d’abord la translocation quelques récepteurs du cytosol vers la membrane puis une stimulation de la néo-synthèse des récepteurs
Les hormones libérées par le prochain orgasme, ou plaisir, ..., vont donc rencontrer davantage de récepteurs actifs sur les cellules cibles, et au final avoir plus d’effets ; y compris de provoquer la translocation d’autres types de récepteurs de l’état quiescent vers l’état actif.

Chaque orgasme, ou simple plaisir sexuel, va améliorer le nombre de récepteurs actifs, jusqu’à un apprentissage optimum. Celui d’une « lune de miel » réussie !

Á l’inverse, un trop long arrêt de la sécrétion de ces neuropeptides provoque une baisse du nombre de récepteurs actifs.

… et une amplification de la dyspareunie ?

Plusieurs paramètres pourraient être empruntés à d’autres travaux :

- Le questionnaire de Plaintes Sexuelles pour les Femmes proposé par Bresch et Colamarino 

- l’application Phendo, lancée en 2016 par Noémie Elhadad et ses collègues, de l’université Columbia, à New York.

- ...

Antécédents familiaux :

Ceux-ci ne doivent pas se limiter à

- l’endométriose, mais inclure d’autres maladies, comme ...

- les cancers (voir ci-dessous),

- les maladies neurodégénératives (L’association entre la douleur pelvienne chronique et des changements important du système nerveux central ont été observée par Jennifer Brawn et ses collègues de l’Université d’Oxford)

- ???

Le caractère pseudo-tumoral de l’endométriose permet de penser que sa principale cause est probabiliste. (ce qui nous rapproche d'un problème philosophique : accepter le hasard ou croire à un dessein ?)
       Les endométrioses seraient-elles causées par une combinaison du hasard (malheureux), de l’hérédité, de facteurs extérieurs (épigénétiques) ?

« Des variantes génétiques associées au risque d’endométriose ont [bien] été identifiées dans plusieurs études d’associations à l’échelle du génome » Ana Sofia Pais, Teresa Almeida-Santos

Ref. de l’illustration

… mais …
- le hasard,
- le polymorphisme de l’endométriose,
- le rôle de l’épigénétique,
… limitent l’espérance d’anticiper le succès d’un traitement avec une étude génétique comme seul paramètre.

Par contre des tests comparatifs entre l’ADN de l’enfance et celle de la jeune femme adulte pourraient-ils mettre en évidence un bourgeon d’endométriose?

Plus que la génétique, les phototypes selon la classification de Fitzpatrick pourrait s’avérer intéressantes pour déterminer le traitement le plus adapté.
En effet, un haut risque de mélanome cutané a été corrélé avec l’endométriose
… or le risque de mélanome cutanée est plus élevé pour le phototype 1.

Sur la langue les récepteurs à l’amertume (TAS2R) indiquent le goût amer d’une substance, ailleurs ils deviennent un système immunitaire fixe placé à la surface de la cellule.

Selon la cellule à la surface de laquelle les récepteurs à l’amertume sont placés, l'activation des TAS2R provoquent des réponses très différentes, voire inverses. Plusieurs types de réponses ont été observées :
- neuronale, sur la langue
- celle d'un système immunitaire inné des tissus épithéliaux, par exemple ceux des voies aériennes, des intestins, de l'épiderme, ... Les TAS2R détruisent les microorganisme par l'oxyde d'azote (NO) et des défensines. Par ailleurs, le NO libéré est pro-inflammatoire.
- effet anti-inflammatoire chez les macrophages
- diverses et variées, directes et indirectes chez les adipocytes

Le polymorphisme des récepteurs à l’amertume rappelle celui de l’endométriose.

  Il semble qu’aucun travail n’ait été publié spécifiquement sur les TA2R des implants endométriotiques, ni quels TAS2R sont présents/absents, ni quel est leur(s) rôle(s).

Par contre, dans une revue Cecília Santos indique que TAS2R1, TAS2R4, TAS2R14 et TAS2R38 étaient sous-représentés dans les lignées de cellules cancéreuses de l’endomètre en comparaison de l’utérus normal. Cette observation a également été faite pour d'autres cancers.

Des tests de goût pourraient-ils participer au diagnostique de l’endométriose, et à sa forme ?
et anticiper la probabilité d'efficacité d'un remède ?

Les individus qui surexpriment le TA2R38 ne supportent pas l’odeur du brocoli, ce sont les « super-goûteurs ». Le test s’effectue classiquement avec la Phénylthiocarbamide (PTC), ou le 6-n-propylthiouracil, substitut moins soufré.

Les super-goûteurs sont davantage susceptibles de développer un cancer du côlon. La raison avancée est que le dégoût du brocoli s’étend aux légumes verts en général.

Les TAS2R38 étant présents dans l’intestin, cette susceptibilité s’étend-elle à une inflammation de l’intestin ?

Les Akkermansia sont-ils moins nombreux dans le mucus des intestins des super-goûteurs ?

Les femmes souffrant d’endométriose sont-elles particulièrement sensibles à l’odeur du brocoli ?

Seront-elles soulagées dans leur souffrance par un traitement par la metformine, ou d’autres remèdes éligibles ?

Parmi les « vieux » médicaments l'un d'eux pourrait être re-ciblé vers le traitement de l'endométriose : la yohimbine.

En activant TAS2R1, le TAS2R4 et le TAS2R38 la yohimbine active trois sur quatre des récepteurs à l’amertume repérés par Cecília Santos (voir ci-dessus)
La yohimbine est également un antagoniste compétitif des récepteurs adrénergiques alpha-2 (autre récepteur couplé à une protéine G)

Dans des tests d’amarrage avec des protéines, la yohimbine présentait un bon score comme anti-cancéreux.

Coïncidence ? ce vieux médicament est « l’ancêtre » du Viagra®.

La yohimbine pourrait-elle faire partie des remèdes éligibles contre l'endométriose ?

Une femme particulièrement sensible à l’amertume de la yohimbine serait-elle particulièrement soulagée par un traitement par la yohimbine ?

Comme toute substance toxique, le tabagisme doit être évalué relativement à la masse corporelle, plus exactement par le nombre de cigarettes fumées par jour et par kg.

La partie linéaire de courbe dose-effet étant très pentue, presque verticale, avec une cigarette de plus (par jour et par kg) la femme peut passer de « non-fumeur » à « grand-fumeur » Par exemple, une femme de cinquante kg qui fume plus de 5 cigarettes par jour est déjà une grande fumeuse.

Les effets délétère les plus visibles sont la perte d’élasticité des tissus collagéniques (l’élastine devient plus courte et ses propriétés mécaniques sont altérées).
La vitesse de l'onde de pouls carotide-fémorale est un indicateur direct de la rigidité artérielle provoquée par le tabagisme
Préjudice supplémentaire : une fois les tissus collagéniques altérés par le tabagisme, après avoir arrêté de fumer, une dizaine d’années est nécessaire pour que les mêmes tissus ne retrouvent leur élasticité.

Par ailleurs, comme génotoxique, le tabagisme est associé à la part « environnement » du risque de cancer, or l’endométriose présente des aspects pseudo-tumoral

Il est donc troublant de lire en 2002 dans The Lancet l’article de Paul Terry (Université de Tennessee, USA) et ses collègues (en brisant un autre tabou) : « Des études épidémiologiques ont montré que le tabagisme est associé à un risque réduit de cancer de l’endomètre, contrairement aux risques accrus observés avec de nombreux autres cancers non respiratoires, y compris ceux de la vessie, du pancréas et du col utérin. »

Effet confirmé en 2022, sur près de trois cent mille participantes par l’équipe menée par Niki Dimou (International Agency for Research on Cancer, Lyon, France)

Il est cependant regrettable que dans ces publications, les participantes n’aient pu être classées que par fumeuses « actives », ou ayant déjà fumé régulièrement, et non pas par la dose de cigarettes que chacune avait reçue.
Le « ayant déjà fumé régulièrement » confirme les effets persistants du tabagisme.

Le doute persiste sur l’effet protecteur du tabagisme sur l’endométriose.

Il serait évidemment abusif (voire stupide et dangereux) de penser que de fumer des cigarettes serait un remède contre l’endométriose !

Il conviendrait de chercher un modèle causal situé en amont.
L’effet "protecteur" du tabagisme avait déjà été observé pour la Covid 19, et précédemment pour la maladie de Parkinson et la maladie d’Alzheimer.
Quel pourrait être la cause située en amont ?

Pour avoir des effets périphériques (en dehors du cerveau), la nicotine devrait activer des récepteurs. Lesquels ?

Wolfgang Meyerhof et ses collègues du Département de génétique moléculaire de Nuthetal (Allemagne) ont observé que la nicotine n'active aucun récepteur à l'amertume (sur des cellules fœtales de reins humains). La nicotine n'active donc aucun des TAS2R du système immunitaire fixe.

J’avais fait l'hypothèse de récepteurs à l’amertume à la fumée (quels TAS2R ?), par exemple celle du tabac.
Les travaux de Grace Joachim contredisent cette hypothèse puisque aucune association avec l’endométriose n’a été observée pour l’usage (donc la fumée) du cannabis.

Néanmoins, la recherche vers des récepteurs apparentés par la protéine G pourrait être un chemin à suivre.
« un effet antioestrogène du tabagisme » suggéré par Paul Terry, irait dans le sens de cette hypothèse.

Pour en revenir à l’objectif de cet article :
- Le nombre de cigarettes fumées par jour, et par kg,
- ou combien de temps s'est écoulé depuis l’arrêt du tabagisme
constituerait un paramètre qui permettrait de classer les femmes souffrant d’endométriose et de savoir quel remède leur conviendrait le mieux.