Des antibiotiques, amers, efficaces contre les virus ?
En activant des Récepteurs à l'amertume TAS2R, un antibiotique amer libère deux « armes destructrices » de virus : l’oxyde nitrique et les défensines.
Quelle est la part d’activité indirecte et non spécifique d’un antibiotique amer contre les virus
via l’activation de TAS2R ?
Quelle est sa part d’activité spécifique directe comme antibiotique sur les bactéries (in vitro) ?
ATTENTION Diversité : ces propriétés antivirales indirectes ne sont pas universelles,
L’érythromycine active le Récepteur à l’amertume TAS2R10
L’érythromycine ne sera efficace, contre les virus, que si la personne qui reçoit l’érythromycine exprime le TAS2R10 (les Brocoli-Miam ), mais sans efficacité si elle sur-exprime le TAS2R38 ( les Brocoli-Beurk)
BIEN UTILISER un antibiotique amer contre des virus c’est s’assurer au préalable que les Récepteur à l’amertume sont bien exprimés chez le malade. Cette vérification pourrait être effectuée par des tests de goût. Gouter pour prédire.
Les tests à l’amertume pourront-ils (enfin !) ouvrir la voie d’une antibiothérapie personnalisée ?
L’azithromycine ne peut être un antivirus que dans la phase … virale des Covid.
Considérer les antibiotiques amers comme des activateurs de TAS2R permettrait-il aussi de mieux comprendre, et Prédire les effets secondaires ?
La tobramycine, et la levofloxacine seraient-elles de meilleurs antivirus que l’azithromycine.
J’ai ajouté le texte du commentaire à l’article paru dans The Conversation sous le titre « Pourquoi avons-nous moins de médicaments pour lutter contre les virus que contre les bactéries ? »
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Notre Système immunitaire fixe a été « inventé » (par l’Évolution) pour être une Forteresse active destinée à repousser des invasions bactériennes aux "frontières », de notre organisme (les tissus épithéliaux).
Les marqueurs bactériens se fixent sur des récepteurs spécifiques, les TAS2R
La fixation des marqueurs bactériens (ligands) sur les TAS2R provoque l’activation du Système immunitaire fixe
À son tour, cette activation provoque la libération de deux « armes destructrices » des bactéries : l’oxyde nitrique et, indirectement, les défensines.
De leur côté, certains Végétaux ont « inventé » des mimes de marqueurs bactériens pour se protéger des prédateurs. Leurré, le consommateur croit que ce végétal est infesté par des bactéries pathogènes, et le recrache.
Au niveau du goût, ces mimes sont interprétés comme des substances amères.
Les Récepteurs du système immunitaire fixe sont aussi les Récepteurs à l’amertume, les TAS2R, TAS pour Taste, R pour Receptor
L’activation de la Forteresse active est destinée à détruire les bactéries qui se sont signalées par leurs marqueurs.
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Les deux « armes destructrices » mise en œuvre contre les envahisseurs bactériens, l’oxyde nitrique et les défensines, détruisent-elles aussi des microbes « qui se trouvent à proximité », y compris des virus ?
Antibiotique : « Qui empêche divers microbes de se développer ou qui les détruit. ».
Cette définition pourrait s’appliquer au Système immunitaire fixe, et le « divers », comprendre les virus
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In vitro, l’oxyde nitrique NO est une « super eau-oxygénée » (un ROS), un « biocide » détruisant les bactéries, les virus, les végétaux (ex : les mousses, algues, …), etc.
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Kenneth Croen, de l’Université de Cincinnati (Ohio, USA) est le premier à avoir montré un effet antiviral in vivo de NO. (Le virus était l’herpes simplex type 1)
Les cellules testées provenaient du larynx humain
La conclusion Kenneth Croen est claire :
L’arme « oxyde nitrique » détruit les virus.
Qu’en est-il des « flèches » de défensines
Les défensines sont des peptides amphiphiles comportant
- une importante zone hydrophobe
- des charges cationiques
Ces propriétés leur permettent de « percer » la membrane de (certaines) bactéries et/ou de désactiver (certaines de) leurs protéines
Dans leur article : Defensins in innate antiviral immunity Mary Klotman et Theresa Chang, de la Division des maladies infectieuses de l’École de médecine du Mont Sinaï (New York),
... ont montré que les défensines peuvent également
- perforer les membranes lipidiques cellulaires des virus (en haut sur la figure)
- dénaturer les glycoprotéines de l’enveloppe du virus (en bas)
L'une et/ou l'autre de ces actions (perforation ou dénaturation) étant suffisante pour détruire le virus (ou, au moins, à le rendre non infectieux)
Antibiotique : « Qui empêche divers microbes de se développer ou qui les détruit. ».
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« tout médicament au goût amer peut avoir des actions non intentionnelles [unintended actions = serendipity ?] dans le corps par stimulation des récepteurs du goût extra-oraux de type 2 [les TAS2R] »
Plusieurs antibiotiques figurent parmi la liste des médicaments établie par Steven Munger, de l’université de Maryland (Baltimore, USA.) et ses collègues.
La nature des TAS2R activés a été, pour la plupart, empruntée à Wolfgang Meyerhof et ses collègues du Département de génétique moléculaire (Nuthetal, Allemagne)
The Molecular Receptive Ranges of Human TAS2R Bitter Taste Receptors
Le Chloramphenicol activateur des TAS2R1, 8, 10, 39, 43, 46
Le Dapsone activateur des TAS2R4, 10, 40
L’Ofloxacine activateur du TAS2R9
L’Érythromycine activateur du TAS2R10.
D'autres antibiotiques pourraient être des activateurs de Récepteurs à l'amertume, donc des anti-viraux potentiel (voir § ci-dessous)
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Par exemple :
reconnu par le système immunitaire fixe/ récepteur à l’amertume, l’Erythromycine active le TAS2R10. Cette activation génère de l’oxyde nitrique (NO) et des défensines qui détruisent des virus « qui se trouvent là ».
Les antibiotiques amers sont-ils des antiviraux indirects ?
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Le Chloramphenicol active les TAS2R1, 8, 10, 39, 43, 46
Le chloramphénicol est un antibiotique bactériostatique de la famille des phénicolés, isolé à partir d’un champignon : Streptomyces venezuelae
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Le Dapsone active les TAS2R4, 10, 40
La dapsone (DDS) est un antibiotique de la famille des sulfones,
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L’Ofloxacine active le TAS2R9
L'ofloxacine est un antibiotique de synthèse de la famille des fluoroquinolones, généralement efficace sur les bactéries Gram-négatives
L’Érythromycine active le TAS2R10.
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L'Érythromycine, comme l’azithromycine, est un antibiotique antibactérien de la famille des macrolides (c'est-à-dire plus ou moins dérivés de la molécule ci-contre). Ils sont généralement inefficace sur les bactéries Gram-négatives (ex : Escherichia coli )
Outre l’amertume, il semble difficile de repérer un point commun entre tous ces antibiotiques.
Et même s'ils activent bien des Récepteurs à l'amertume ce ne sont pas les mêmes TAS2R qui sont activés ; le plus fréquemment activé est néanmoins le TASR10. Les questions restent nombreuses …
… néanmoins, déjà à ce stade de nos connaissances, nous devons nous poser la question :
Si un antibiotique amer active des Récepteurs à l’amertume (TAS2R)
- Quelle est sa part d’activité spécifique directe sur les bactéries (antibiotique in vitro) ?
et
- Quelle est sa part in vivo d’activité indirecte et non spécifique
via l’activation du Système immunitaire fixe à Récepteurs à l’amertume
générant des Radicaux libres (NO) et des défensines ?
La liste établie par Steven Munger n’est qu’un rapprochement qualitatif entre la nature de certains antibiotiques et la liste de molécules testées par Wolfgang Meyerhof et ses collègues du Département de génétique moléculaire (Nuthetal, Allemagne)
Prashen Chelikani et ses collègues de l’Université du Manitoba (Winnipeg, Canada) sont passés au stade quantitatif en étudiant le degré d’activation de quatre Récepteurs à l’amertume, TAS2R1, 4, 14 et 20 ;
par trois antibiotiques.
Remarques préliminaires :
- aucun de ces antibiotiques n'est (hélas) listé par Steven Munger.
- il est regrettable que les activations ni le TAS2R10, ni le TAS2R38 aient été testées.
- l’azithromycine (macrolide proche de l’érythromycine)
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- la tobramycine (un aminoglycoside),
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- la levofloxacine (une fluroquinolone, à rapprocher des quinolones comme substances amères activateurs du TAS2R38 .
Les courbes correspondent à des réponses classiques effet/dose
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TAS2R20 est largement activé par la tobramycine et moindrement par la levofloxacine (une petite activation de TAS2R4 et 14 est également perceptible). TAS2R1 n’est pratiquement pas activé.
Remarque : TAS2R14 (en rouge) pourrait avoir la particularité d’être également activé par des défensines, créant une "auto-amplification" de la réponse
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Selon ces résultats, l’azithromycine active principalement TAS2R4, mais 'rappel) l’équipe de Prashen Chelikani n’a pas testé TAS2R10.
Selon les travaux de Wolfgang Meyerhof l’érythromycine active TAS2R10, mais pas TAS2R4.
Les deux équipes ont pourtant travaillé (classiquement) sur les mêmes cellules embryonnaires de rein humain (HEK293T).
TAS2R4 ou TAS2R10 ? Ces résultats montrent que l’azithromycine active des Récepteurs à l’amertume, donc peut activer la production d’oxyde d’azote, et de défensines, destructeurs de virus.
D’après l’équipe de Prashen Chelikani, les meilleurs antibiotiques antivirus seraient, la tobramycine, puis la levofloxacine suivi de l’azithromycine.
Mais
- l’activation, ni de TAS2R10, ni de TAS2R38, n’ont été testées (rappel)
- selon l’équipe de l’Université du Manitoba, parmi les TAS2R testés, les plus exprimés par ces cellules (HEK293T), sont dans l’ordre : TAS2R1, TAS2R4, TAS2R14, et TAS2R20. Ce qui relativise les valeurs des courbes ci-dessus. En effet, si TAS2R20 est le plus activé par la tobramycine et la levofloxacine et par ailleurs ce Récepteur à l’amertume est le moins exprimé, en activant le TAS2R4, l’azithromycine peut avoir un effet antiviral conséquent.
Un antibiotique qui active le
Système immunitaire fixe/ Récepteurs à l’amertume (TAS2R) à une activité antiviral
via la libération de Radicaux libres (NO) et de défensines
Il agit in vivo comme un anti-virus
Conclusion
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La formule
« les antibiotiques n'ont aucun effet sur les virus »
Ne serait vraie que in vitro
Indirectement, in vivo, les antibiotiques amers peuvent être des antiviraux, au moins chez certains individus
Voir aussi mon commentaire : Pourquoi avons-nous moins de médicaments pour lutter contre les virus que contre les bactéries ?
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Une étude RECOVERY montre que : « Chez les patients admis à l'hôpital avec COVID-19, l'azithromycine n'a pas amélioré la survie ou d'autres résultats cliniques pré-spécifiés.»
La figure montre clairement que l'azithromycine n'a même aucun effet, dans un sens ou dans l'autre
Ce n’est pas une surprise !
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L’étude porte sur des « patients admis à l'hôpital avec COVID-19 ». C'est à dire APRÈS la phase virale, quand la phase virale est terminée !
Le Récepteur à l’amertume TAS2R10 ne peut être activé que si le système immunitaire fixe existe. Si les cellules épithéliales sont détruites, le système immunitaire fixe qui était dans leurs membranes est détruit également, la forteresse est détruite.
L’azithromycine ne peut pas activer un système qui existe plus, ce qui est le cas dans la phase inflammatoire ou de celle de l’orage cytokinique, états qui justifient une hospitalisation.
Les macrolides ne sont opérationnels que dans un traitement précoce. L’article de RECOVERY ne fait que le confirmer.
« les antibiotiques amers seraient des antiviraux »……
Mais, plus précisément :
les antibiotiques, comme l'érythromycine, SONT des antiviraux
… à condition que l’individu pour lequel cet antibiotique est utilisé
… exprime les Récepteurs à l’amertume correspondants ! (Voir (polymorphisme)
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Par exemple :
L’érythromycine active le Récepteur à l’amertume TAS2R10
L’érythromycine ne sera efficace, contre les virus, que si la personne, qui reçoit l’érythromycine, exprime le TAS2R10
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Or, certaines personnes comme les Brocoli-Beurk, expriment préférentiellement le TAS2R38 et peu/pas le TAS2R10. L’érythromycine sera un mauvais antiviral pour les personnes qui ne supportent pas le goût du brocoli.
À l’inverse, les Schweppes-Miam, au contraire, pourraient bien exprimer le TAS2R10. L’érythromycine est-elle plus efficace sur eux, comme antivirus, que pour les Brocoli-Beurk ?
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Plus généralement, à l’heure où la prescription des antibiotiques doit être optimisée, ne serait-il pas rationnel de personnaliser l’antibiotique en fonction de tests de goût ?
Voir Goûter pour prédire
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Dans l'hypothèse d'une thérapie individualisée, Prashen Chelikani et ses collègues abordent la possibilité de test de goût permettant de prédire l’antibiotique qui sera le plus efficace pour un individu.
Ne pas en tenir compte est un déni de diversité
Quand ils sont présents, il est remarquable que les Récepteurs à l’amertume/à des marqueurs microbiens semblent, pour un même individu, identiques pour toutes ses cellules.
Considérer les antibiotiques amers comme des activateurs de TAS2R permettrait-il de mieux comprendre et PREDIRE certains effets secondaires ?
Par exemple, pour l’érythromycine :
La « Réaction allergique cutanée » traduit-elle une activation des TAS2R des kératinocytes (que la cellule de Langerhans ne parviendrait pas à gérer). Voir Chosmo epidermis 05. La fine diplomatie de la cellule de Langerhans
Les « troubles du rythme cardiaque » sont-ils en relation avec un rôle [des TAS2R] dans la contractilité cardiaque et le tonus vasculaire global. » Voir Tissu cardiaque
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« … si les antibiotiques fonctionnent contre les bactéries, ils ne sont pas efficaces contre les virus. Pour éliminer ces microorganismes, il faut des antiviraux. » écrivent
Christine Carson ...
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... et Rachel Roper,
dans un article du 19 octobre dans The Conversation sous le titre « Pourquoi avons-nous moins de médicaments pour lutter contre les virus que contre les bactéries ? »
J’ai ajouté le commentaire suivant :
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OUI, mais il existe une autre stratégie : stimuler l’organisme pour qu’il produise des antiviraux.
Le système immunitaire fixe est présent dans la membrane des cellules épithéliales. Il est donc présent à la porte d’entrée des virus, et des bactéries.
Son activation provoque la production d’oxyde nitrique et de défensines, tous deux destructeurs de virus, même si ces virus varient
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Par certains caprices des l’évolution, les systèmes immunitaires fixes des tissus épithéliaux, « conçus à l’origine » pour réagir à des marqueurs bactériens, sont également des Récepteurs à l’amertume, les TAS2R.
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Les TAS2R sont présents dans d’autres organes/cellules, mais leur activation n’est pas la production de NO et de défensines, par exemple sur la langue, la réponse est neuronale.
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Des antibiotiques amers, par exemple l’azithromycine, activent le TAS2R10. L’azithromycine agit à la fois directement comme antibiotique et indirectement comme antiviral comme activateur du système immunitaire fixe.
MAIS, l’expression des TAS2R est polymorphique. Certains expriment préférentiellement le TAS2R38 (et sont prédisposés aux infections rhinopharyngées chroniques et à l’obésité) ; un activateur du TAS2R10 sera pas, ou peu, efficace sur eux.
Le traitement par un antibiotique/antiviral doit donc être PERSONNALISE.