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Publié par Jean-Pierre FORESTIER

    LeSRAS-Cov-2 trompe-t-il l'amertume des sentinelles du système immunitaires fixes avec du sucre ?

    Le SRAS-Cov-2 trompe-t-il, indirectement, l'amertume des sentinelles du système immunitaires fixes avec du sucre ? De nombreuses protéines sont connues pour être sucrées. Une ou plusieurs protéines du SARS-Cov-2 sont-elles sucrées ?

Le sucré (voire le gras) ou des inhibiteurs de l’amertume ouvrent-ils d’autres voies de recherche dans la lutte, spécifique, contre les Covid ?

    Le SRAS-Cov-2 trompe-t-il, indirectement, l'amertume des sentinelles du système immunitaires fixes avec du sucre ? De nombreuses protéines sont connues pour être sucrées. Une ou plusieurs protéines du SARS-Cov-2 sont-elles sucrées ?

Le sucré (voire le gras) ou des inhibiteurs de l’amertume ouvrent-ils d’autres voies de recherche dans la lutte, spécifique, contre les Covid ?

Fin stratège militaire, le coronavirus SARS-Cov2 a la particularité de détruire le système de défense de la « Forteresse active » du système immunitaire à Récepteur à l'amertume (TAS2R) des tissus épithéliaux des voies aériennes. (voir L’art militaire des SARs-Cov-2 : détruire les défenseurs.)

Comment y parvient-il ? Est-ce en trompant/leurrant/inhibant les sentinelles des Récepteurs à l’amertume TAS2R par une activation préalable des Récepteurs au sucré TAS1R-TAS3R ?

Rappel : l’activation des Récepteurs à l’amertume du système immunitaire fixe des voies aériennes (voir Le système immunitaire fixe. Les TAS2R) provoque la production d’oxyde nitrique destructeur de bactérie et de virus, et indirectement la production d’une autre arme destructrice, les défensines.

Stratégie originale

Le SRAS-Cov-2 semble être le seul coronavirus à utiliser cet art militaire de destruction des défenseurs.
La connaissance de cette tactique si particulière, ne nous permettrait-elle pas, à notre tour, de lutter contre l’invasion des voies aériennes par le virus SARS-Cov2 ?

Différentes stratégies de neutralisation des sentinelles de l’amertume

Le coronavirus SARS-Cov-2 dispose d'au moins deux stratégies pour parvenir à neutraliser le Système immunitaire fixe à Récepteurs à l’amertume.

- indirectement, par une activation des Récepteurs au sucré, ou même des Récepteurs aux Acides gras (à courtes chaînes).

- directement, par des inhibiteurs des Récepteurs à l’amertume

Sucré

Environ un pour cent des cellules de l’épithélium des voies aériennes supérieures porte des unités de sensibilité au goût.
Ces cellules portent à la fois des unités de sensibilité à l’amertume et d'autres au sucré (et aussi des unités sensibles aux acides gras ?).

Selon une observation banale,  l’activation du duo de Récepteurs au sucré (TAS1R-TAS3R) masque l’amertume, reconnue par l'activation des Récepteurs TAS2R.

Non stimulés les Récepteurs à l’amertume TAS2R
- sur
la langue, n’activent plus le nerf gustatif
- dans les tissus épithéliaux des voies aériennes,
ne libèrent plus
ni oxyde nitrique ni de défensines

La tactique militaire du SARS-Cov-2 commence-t-elle par la neutralisation des Récepteurs à l’amertume en activant les Récepteurs au sucré.
Une fois les Récepteurs à l'amertume neutralisés le virus peut facilement détruire le cellules portant le Système immunitaire fixe (et ses armes de destruction non spécifiques)

Si oui, en quoi ce virus peut-il être sucré ?

Parmi la longue, et parfaitement hétéroclite, liste des activateurs du sucré figurent des protéines.

Protéines sucrées ?

Plusieurs protéines sont présentent à la surface du  SRAS-Cov-2, la E-protein , la M-protein.
Sont-elles sucrées ?

De même que la protéine spike, une fois déshabillée de ses glycoprotéines ?
 

Une de ces trois protéines active-t-elle le duo TAS1R-TAS3R et masque-t-elle ainsi le déclenchement des récepteurs à l’amertume ? Facilitant l'attaque des cellules épithéliales par le virus SARS-Cov-2

Ou bien, le sucré est-il apporté par les « fameuses » protéases du SRAS-Cov2 ? celles qui jouent un rôle dans l’infection et que de nombreuses équipes cherchent à inhiber.

Parmi les protéines sucrées connues figure la brazzéine de Pentadiplandra brazzeana, un arbuste grimpant d’Afrique centrale.
La brazzéine donne une saveur sucrée 2 000 fois plus grande que le saccharose.

Au moins une protéine animale a une saveur sucrée, une enzyme, le lysozyme, elle est même 200 fois plus sucrée que le saccharose. Mais cette muramidase (glycoside hydrolase acide, EC 3.2.1.17) coupe les chaînes osidiques (sucres plus ou moins complexes) alors que les protéases découpent les protéines.
Mais ces protéases pourraient avoir indirectement un effet inhibiteur sur les Récepteurs à l'amertume.

Sucres 

La protéine spike est une glyco-protéine, c'est à dire qu’elle est enrobée d’une structure de polymères composés de sucres plus ou moins complexes (que le lysozyme est apte à découpé).
Certaines parties de cette structure sont-elles des activateurs du duo de Récepteur au sucré ?

Obésité, Covid et sucré

Les travaux de Kathryn Medler et ses collègues de l'Université de Buffalo (New York, USA) suggèrent que l’obésité provoque à la fois une diminution du nombre de cellules gustatives du sucré et une altération de leur efficacité.

Les récepteurs au sucré : acesulfame K (AceK), saccharin (SAC) sont moins actifs chez les obèses (Fat sur le graphique ci-contre).
Ceux à l’amertume (sensible au denatonium (Den) et au glutamate (MPG) sont quasi inchangés

 

Existe-t-il une corrélation entre cette « faiblesse » de réaction au gout sucré et la prédisposition aux formes sévères aux Covid ?

Rappel : Lobésité ou le surpoids sont un facteur de comorbidité des Covid, mais la corrélation entre les Brocoli-Beurk et l’obésité ne s’observent que dans certains milieux socioculturels et certaines populations.

 

Gras

Les récepteurs aux acides gras à très courtes chaînes modulent également l'activation des récepteurs à l’amertume.

          Présents à la surface de certaines cellules épithéliales, les récepteurs aux acides gras à très courtes chaînes sont des « cousins » (par les protéines G) des récepteurs à l’amertume et de ceux au sucré, ce sont :

- GPR41
- GPR43, le plus sensible à l’acétate ;

- GPR109A qui serait plus particulièrement activé par le butyrate, le nicotinate, et des esters de l’acide fumarique

Comme les substances sucrées, les acides gras à courtes chaînes ont la faculté de "masquer" l’amertume, cette propriété est utilisée dans certains sirops antibiotiques pour enfants. Par exemple : la Josacine

Les acides gras à courtes chaînes sont aussi des anti-inflammatoires polyvalents (voir )

Obésité, gras et Covid

Comme le sucré, le gras semble décaler le seuil de détection chez les obèses (travaux de Philippe Besnard et ses collègues de l’université de Bourgogne, Dijon, France)

Existe-t-il une corrélation entre cette « faiblesse » au gout du gras, les Récepteurs aux acides gras et la prédisposition aux formes sévères des Covid ?

Perturbations intestinales et Covid

«  La prévalence des symptômes gastro-intestinaux est d'environ 18% [des patients diagnostiqués COVID-19+] et comprend la perte d'appétit, des nausées, des vomissements, de la diarrhée et des douleurs abdominales.
Ces signes comprennent principalement une inflammation de l'intestin grêle et du gros intestin, de l'air dans la paroi intestinale (pneumatose) …
 
 » (Santelog)

Or les récepteurs au gras sont particulièrement présents (et actifs) dans les intestins

Dans le SRAS-Cov-2, la seule partie où il y ait du « gras ", semble celle des lipides de la membrane.
Provenant de la cellule hôte, il est naturel qu’ils manquent d’originalité (voir tableau ci-contre), mais ….  cette voie a-t-elle été explorée ? 

Par ailleurs, teneur en cholestérol (bien que faible : 0,018%) semble jouer un rôle « essentiel dans la fusion membranaire … pour favoriser l’entrée » d’au moins un coronavirus (Requirements for CEACAMs and Cholesterol during Murine Coronavirus Cell Entry)

Inhibiteurs, directs, de l’amertume

Dans leur article « Saveur amère : de la molécule au comportement », Loïc Briant, Thomas Delompré et Christian Salles … rapportent la « découverte d’inhibiteurs d’amertume, agissant de manière compétitive et non compétitive sur un ou plusieurs TAS2R. »

Ces inhibiteurs sont très variés et agissent sur de nombreux Récepteurs à l’amertume.

Certains sont remarquables quant à leurs liens, plus ou moins éloignés, avec les Covid

- Le probénécide, a été décrit par Joseph Recker et ses collègues comme capable d‘inhiber les récepteurs TAS2R16, TASR38 etTASR43
Le probénécide est … employé dans le traitement de l'hyperuricémie et de la goutte. »
Coïncidence ? un autre médicament contre la goutte, la
colchicine a été proposé au Canada, comme traitement contre le Covid-19.

- des lactones sesquiterpènes. Or, Pseudomonas aeruginosa produit également des lactones (acyl-homosérine lactones – AHL), celle-ci activent puissamment des Récepteurs à l’amertume du Système immunitaire fixe (notamment le TAS2R38)

- certains peptides produits à partir de « protéines de bœuf » par catalyse enzymatique (chymotrypsine ou alcalase).
Deux de ces peptides sont particulièrement efficaces pour inhiber le récepteur à l’amertume TAS2R4. (
Zhang et al.)

Or, « les coronavirus, comme le SARS-CoV-2, produisent deux protéases une de type papaïne et une protéase de type 3C »… toutes les deux de la famille EC 3.4, comme la chymotrypsine.

Les protéases du SRAS-Cov-2 produisent-elles des peptides inhibiteurs des Récepteurs à l’amertume ?
Les protéases du SARS-Cov-2 sont-elles différentes des autres coronavirus ?
Ces questions justifient d’autant plus la recherche d’inhibiteurs, spécifiques, de protéases dans la lutte contre les Covid.

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